罗沙司他治疗血液透析合并难治性肾性贫血的效果观察

夏星星 秦玉萍* 季帅燕 路利娟 韩卓男

目前，我国约有1.32亿慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者，且其发病率仍在逐年升高，已成为一项公共健康问题［1］。肾性贫血是CKD最常见的并发症，是CKD心血管事件的独立危险因素，可升高患者病死率［2-3］。CKD进行血液透析患者的肾性贫血更为常见［4］。部分患者接受红细胞生成刺激剂（erythropoiesisstimulating agent，ESA）和（或）琥珀酸亚铁、叶酸、维生素B12等综合治疗后，血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平仍不能达标。罗沙司他是治疗肾性贫血的新药，是一种口服的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂，通过提高促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）受体的敏感性、降低铁调素水平，从而纠正肾性贫血［5］。本研究主要观察罗沙司他治疗血液透析合并难治性肾性贫血的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月至2020年12月在南通大学附属瑞慈医院血透中心进行规律血液透析的难治性肾性贫血患者23例。（1）纳入标准：①符合肾性贫血的诊断标准［6］；②规律血液透析治疗＞1年，使用EPO＞12 000 iu/周，Hb＜90 g/L；③依从性良好。（2）排除标准：①合并心衰、感染、骨髓疾病等其他严重疾病；②未得到控制的高血压；③预计观察窗内需要手术者；④依从性差。其中，男13例，女10例；年龄25～80岁，平均（56±14）岁；原发病慢性肾小球肾炎14例，糖尿病性肾病3例，高血压性肾病4例，多囊肾2例，原因不明4例。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予罗沙司他胶囊（规格：50 mg×3粒、20 mg×3粒，珐博进（中国）医药技术开发有限公司）tiw口服，初始剂量100 mg（体重45～60 kg）、120 mg（体重＞60 kg）。每2～4周监测一次Hb，4周监测一次铁蛋白（SF）、C反应蛋白（CRP）、胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）水平。根据Hb水平调整罗沙司他剂量，共治疗12周。

1.3 观察指标 治疗前后患者的血清Hb、SF、CRP、CHOL、TG水平；临床疗效及不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者的血清学指标水平变化 使用罗沙司他治疗后，患者的Hb水平较治疗前升高（P＜0.05）；SF、CRP水平较治疗前下降（P＜0.05）；胆固醇水平虽呈下降趋势，但治疗第4周的胆固醇水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第8周后的胆固醇水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；TG水平虽有变化，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后患者的血清学指标水平变化［n=23，（±s）］

表1 治疗前后患者的血清学指标水平变化［n=23，（±s）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05

指标 治疗前 治疗后4周 8周 12周Hb（g/L） 80.6±6.0 88.0±6.3*98.7±10.3*103.1±10.2*SF（ng/mL） 334.5±155.4 293.6±125.4*277.7±113.4*271.3±101.3*CRP（mg/L） 6.8±4.3 5.7±3.6*5.2±3.1*4.9±3.1*CHOL（mmol/L） 4.0±1.0 3.8±0.9 3.6±1.0*3.5±1.0*TG（mmol/L） 1.5±0.8 1.6±0.6 1.4±0.5 1.2±0.5

2.2 治疗过程中不良反应的发生情况 23例患者均无不适，未出现全身性疾病、药物过敏反应、血管通路并发症及心血管事件。

3 讨论

ESA是作为治疗肾性贫血的常用药物，仍有部分患者经ESA治疗后Hb水平不达标，可能与ESA低反应性相关。ESA低反应性的常见原因有铁、叶酸、维生素B12缺乏，甲状腺功能减退、继发性甲旁亢、炎症、溶血、出血、恶性肿瘤、营养不良、骨髓疾病、透析充分性不佳、使用ACEI/ARB类药物、依从性差等。其中，铁缺乏是ESA低反应性最常见的原因［7］。临床上，结合维持性血液透析合并肾性贫血患者的病史特征和ESA低反应性的可能病因进行相关干预，大部分患者的Hb水平能够达标，然而仍有一部分还不能达标。分析原因，此部分患者可能还存在功能性铁缺乏。另外，维持性血液透析患者相较于非透析或腹膜透析患者存在更高的失血风险，因为血管通路的存在，长期血液反复与透析膜、透析液接触及反复动静脉内瘘穿刺使得这部分患者容易存在微炎症状态［8］，均可能造成贫血难以纠正。

罗沙司他是一种新型口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）。HIF是 调 控EPO基因表达的转录因子，脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD）是调节HIF降解的限速酶。PHI通过抑制PHD，稳定HIF促进EPO生成，促进EPO受体表达，同时降低铁调素水平，促进转铁蛋白、转铁蛋白受体表达，增加铁转运，促进铁的吸收和利用，促进红细胞生成，从而改善贫血。本研究观察发现，罗沙司他治疗能够有效提高维持性血液透析合并难治性肾病患者的Hb水平，同时降低铁蛋白水平，符合罗沙司他的作用机制。还发现，使用罗沙司他治疗后患者的CRP水平下降，可能与CKD患者多处于微炎症状态，而微炎症状态时炎症因子与铁调素有一定的正相关性［9］。国内一项大型研究指出，罗沙司他能够显著降低胆固醇水平［10］，与本组患者在罗沙司他治疗8周后的观察结果一致，可能是罗沙司他与参与合成胆固醇的乙酰辅酶A受HIF调节相关［11］。尽管药物说明书及其他相关研究指出，罗沙司他能够降低甘油三酯水平，但本次观察中甘油三酯水平在治疗前后无明显变化，可能与观察时间短、纳入病例有限相关。

综上所述，罗沙司他能够改善ESA等综合治疗不佳MHD患者的肾性贫血，能够改善铁代谢、微炎症状态及脂质代谢，且短期口服耐受性及安全性良好。由于本研究的样本量较少，且观察周期短，所有长期使用的有效性、安全性有待进一步验证。