加用N-乙酰半胱氨酸对行TACE的HCC患者术后的影响

徐晓美 鲁小敏 沈预程 钱俐

肝动脉化疗栓塞术(TACE)后肝内局部高浓度的化疗药物对肝组织损害，以及栓塞术后肝组织缺血缺氧、促使乙肝病毒(HBV)在肝内复制等原因，均可引发肝功能不可逆的损害[1]。甘草酸二铵能调节机体免疫功能，抑制炎症应激反应，保护肝细胞膜和改善肝功能[2]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通过调节肝细胞的JNK及P38 MAPK磷酸化水平，抑制氧化应激反应，降低机体炎症水平，改善肝组织细胞受损后的酶学指标[3]。本研究对行TACE的HCC患者采用NAC治疗，观察对机体氧化应激、T细胞亚群和肝功能的影响。

资料与方法

一、一般资料

选择2018年1月至2020年3月收治的TACE患者72例作为研究对象。其中男性47例，女25例；年龄41～75岁，平均(54.76±7.83)岁。肿瘤直径1.2～9.6 cm，平均(5.42±1.69)cm；Child-Pugh分级A级38例，B级34例。按照数字表示法将患者随机分成观察组和对照组，各36例，两组一般资料比较具可比性(P>0.05)。纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中的诊断标准[4]，Child-Pugh分级A～B级，患方知情同意和医学伦理审批。排除标准：①肝功能衰竭，远处转移、肝静脉或门静脉癌栓形成，已行手术、射频消融等其他治疗；②重要脏器功能障碍，严重心脑血管疾病和糖尿病，TACE禁忌证；③预测生存期<3个月等；④依从性差，中途失访等。

二、研究方法

术后密切观察病情变化，给予补液，补充维生素C、维生素B6、门冬氨酸钾镁等，维持水电解质平衡，给予镇痛、止吐护胃和对症支持等治疗。

(1)对照组：采用甘草酸二铵注射液(厂家：正大天晴制药；商品名：甘利欣；国药准字号：H10940190)治疗。将甘利欣150 mg加入10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，每天1次，疗程为4周。

(2)观察组：在对照组的基础上加用NAC(厂家：杭州民生制药；商品名：阿思欣泰；国药准字号：H20051788)治疗。将阿思欣泰8 g加入10%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，每天1次，疗程为4周。

三、观察指标

(1)生化指标：分别于TACE术后第1天和术后4周时，采集清晨空腹末梢静脉血，预处理后采用WST-8法检测血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，快速比色法检测过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等氧化应激指标水平；使用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等T细胞亚群水平；全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)和纤维蛋白原(FIB)水平。

(2)安全性指标：监测和处理药物不良反应。

四、统计学分析

结 果

一、氧化应激指标比较

治疗前两组的氧化应激指标比较无差异(P>0.05)；治疗4周后，观察组的SOD、CAT和GSH-Px水平显著高于治疗前和对照组，MDA显著降低(P<0.05)。见表1。

表1 氧化应激指标的比较

二、T细胞亚群指标比较

治疗前两组的T细胞亚群指标比较无差异(P>0.05)；治疗4周后，观察组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平显著高于治疗前和对照组，CD8+水平降低(P<0.05)。见表2。

表2 T细胞亚群指标的比较

三、肝功能指标比较

治疗前两组的肝功能比较无差异(P>0.05)；治疗4周后，观察组ALT和TBil显著低于对照组(P<0.05)，Alb和FIB无差异(P>0.05)。见表3。

表3 肝功能指标的比较

四、药物不良反应比较

两组均发生数例恶心呕吐和上腹不适等胃肠道反应，未出现药物过敏、诱发支气管哮喘、肝肾功能损害等严重反应。两组不良反应比较无显著差异(P>0.05)。

讨 论

有研究证实，HCC的发生和发展与机体的炎症和氧化应激反应密切相关，HBV对宿主肝细胞基因组DNA组合，激活多条信号通路，提高炎症细胞因子水平和氧化应激反应，参与调控肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭转移等过程[5]。TACE的化疗药物和碘油等栓塞剂的直接刺激，以及肝组织缺血缺氧再灌注后再灌注损伤，均可诱发氧自由基(OFR)大量释放，激活机体的氧化应激反应，加重肝细胞损害[6]。本研究显示，治疗4周后观察组的SOD、CAT和GSH-Px水平明显升高，MDA降低(P<0.05)，显著改善了机体的氧化应激反应水平。NAC作为还原性谷胱甘肽前体，在体内代谢后形成半胱氨酸和无机亚硫酸盐等多种代谢产物，在细胞内去乙酰化后转变为半胱氨酸，诱导肝细胞内还原性谷胱甘肽合成，减轻和缓解脂质过氧化反应，提高OFR清除率，减轻机体的炎症应激反应水平[7]。李文华等[8]对TACE肝癌患者采用NAC治疗，MDA水平显著降低，SOD水平显著升高，减轻了脂质过氧化反应，抑制了机体的炎症水平，与本研究结果相一致。

恶性肿瘤的免疫过程以T淋巴细胞亚群介导的细胞免疫应答为主，肿瘤细胞的增殖和转移能力随着免疫功能的降低而逐渐增强；TACE的化疗药物在消灭和抑制肿瘤细胞时，对正常的非肿瘤细胞产生较大的杀伤作用，破坏细胞免疫的调节功能，导致机体T淋巴细胞功能下降[9]。本研究显示，治疗4周后观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明显升高，CD8+水平降低(P<0.05)，显著调节了机体的细胞免疫功能。NAC能通过抑制HBV和化疗药物导致的氧化应激反应，减轻机体的炎症反应水平，通过阻断NF-KB活化，抑制炎性细胞因子的活性和释放，调节T淋巴亚群水平，改善机体的免疫功能[10]。汤守香等[11]对老年社区获得性肺炎患者采用NAC联合左氧氟沙星治疗，CD4+和CD4+/CD8+水平明显升高，CD8+明显下降，调节了机体细胞免疫功能，减轻了炎症状态，促进了疾病康复，与本研究结果相一致。

全身各脏器组织在遭受缺血缺氧打击后均可发生再灌注损伤(IRI)，尤以肝脏最为严重，TACE导致树突状细胞(DCs)损伤，固有免疫和适应性免疫应答下降，导致调节性T细胞(Treg)调节功能紊乱，引发肝功能损害，ALT、AST、LDH等肝酶和黄疸指标明显升高，甚至会发生肝功能衰竭，增加肿瘤复发转移概率[12]。NAC在细胞内脱乙酰基促进GSH的合成，明显提高肝组织细胞内GSH的含量，抑制Kuffer细胞的激活，提高了肝组织清除OFR和代谢毒性产物的能力；能调节一氧化氮(NO)水平，改善肝脏的血流动力学，减轻再灌注损伤对肝组织细胞的损害；还能破坏HBsAg中的二硫键和半胱氨酸残基，阻碍HBV颗粒的组装，抑制HBV复制[13]。本研究中治疗4周后观察组ALT和TBil水平显著低于对照组(P<0.05)，ALB和FIB水平比较无差异(P>0.05)，明显改善了肝功能，特别是肝酶和黄疸指标等方面，但对肝脏蛋白质代谢和凝血功能指标等方面无明显效果。臧志栋等[14]对慢加急性肝衰竭患者采用N-乙酰半胱氨酸治疗，ALT、TBil和HBV-DNA显著下降，凝血酶原活性(PTA)升高，改善了肝脏功能，与本研究的结果基本一致。王寿明等[15]采用乙酰半胱氨酸治疗药物性肝损伤，显著降低了ALT、AST和TBil水平，提高了PTA水平，改善了肝功能，主要不良反应为发热、恶心呕吐、皮疹等轻微反应，未发生严重不良反应。本研究中两组患者仅发生数例轻度不良反应，组间比较无差异，显示出较高的用药安全性。

综上所述，行TACE的HCC患者的氧化应激水平较高，细胞免疫功能低下，肝功能损害明显，NAC能抑制机体的氧化应激水平，调节细胞免疫功能，改善肝功能，用药安全性较高。