热性感染相关性癫痫综合征1例并文献复习▲

李 鑫 李 明 谭 力 杭 玲 张 婷

(云南省昆明市儿童医院1 急诊科,2 呼吸科,3 重症监护室，昆明市 650228，电子邮箱：546918754@qq.com)

热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)是一种平素健康的儿童发热后突然出现癫痫发作，并演变为一种长期的难治性癫痫持续状态的综合征。该病最初在2010年由van Baalen等[1]系统描述，目前病因尚不明确。在德国，PIRES的发病率约100万分之一,多见于学龄期儿童，男孩略多于女孩[2]，而国内目前没有权威的相关统计数据。该病预后极差，病死率可达30%，存活病例多伴有认知或/和行为障碍等异常，严重危害儿童健康[3-5]。目前国内针对该病的研究较少，多为病例报告或小样本的临床分析，临床工作者对该病的认知相对缺乏。本文回顾性总结1例FIRES患儿的临床资料并进行文献复习，以期提高临床对本病的认识。

1 临床资料

1.1 病历资料 患儿，男，11岁9个月，因反复发热13 d、抽搐11 d、持续意识障碍7 d于2020年6月28日来我院就诊。患儿于就诊前13 d无明显诱因出现发热，热峰热型不详，病程中偶有咳嗽，无其他明显阳性症状，在当地医院治疗后热退。11 d前再次出现发热，并出现抽搐，表现为双眼上翻、牙关紧闭、四肢强直抖动、口周紫绀伴大小便失禁，抽搐持续时间为数分钟至2 h不等，伴有一过性的意识障碍，每日发作多次(具体次数不详)，在外院住院治疗，给予镇静治疗后抽搐可缓解，言行如常，但病情反复。7 d前患儿抽搐表现有所改变，表现为左侧眼睑、嘴角抽动，四肢强直，伴意识障碍，抽搐时仍有发热(38.8℃)，给予镇静药物后抽搐可缓解，但出现持续不缓解的意识障碍和进行性呼吸困难，给予机械通气、镇静(药物不详)、头孢曲松、免疫球蛋白(20 g/d，共5 d)、甲泼尼龙等治疗，患儿抽搐仍频繁发作，遂转入我院。外院辅助检查：血生化提示ALT 129 U/L、AST 119 U/L,余无特殊(6月19日)；脑脊液常规和生化提示白细胞计数21×106个/L，余无特殊(6月25日)；血、脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测无异常；头颅MRI平扫及加强未见异常，双肺CT提示双肺下叶部分实变，双侧胸腔少量积液。患儿既往体健，2个月前行阑尾切除术，患儿及其家属无抽搐相关病史。

1.2 检查情况 转入我院时患儿仍有抽搐，表现为右侧眼角、嘴角及四肢抽动，予以咪达唑仑0.1 mg/kg静脉注射后以4 μg/(kg·min)的初始剂量维持给药[当日随后调整至7 μg/(kg·min)]，在联合芬太尼[2 μg/(kg·min)]镇痛镇静下给予连接呼吸机辅助呼吸。查体(连接机械通气后)：体温36.3℃，心率128次/min，体重45 kg，机械通气下(A/C模式压力控制，吸入氧浓度为50%)呼吸频率20次/min，指脉血氧饱和度为100%；一般情况差，瞳孔对光反射迟钝，颈抵抗(+)；双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，心腹未见异常，腹壁反射、膝反射及提睾反射未引出，双侧病理征(-)。

1.2 检查情况 入院后辅助检查：血常规检查提示白细胞计数11.07×109个/L，中性粒细胞比例76.20%，淋巴细胞比例14.90%，红细胞计数 3.65×1012个/L， 血红蛋白浓102 g/L， 血小板计数368.00×109个/L， 超敏C反应蛋白15.04 mg/L；血生化提示ALT 218 U/L,AST 181 U/L,余无特殊。痰培养提示鲍曼不动杆菌及金黄色葡萄球菌。半乳甘露聚糖试验、手足口病病原体、单纯疱疹病毒IgM抗体(Ⅰ型+Ⅱ型)均正常；6月29日、7月2日、8月12日脑脊液检查提示白细胞计数分别为16×106个/L、11×106个/L、4×106个/L)，余常规和生化检查项目无特殊，脑脊液涂片、培养均正常。脑脊液宏基因检查、血和尿代谢筛查未见异常。6月28日、7月2日视频脑电图分别提示背景弥漫δθ活动增多、背景弥漫θ活动增多，8月1日复查结果提示背景δθ活动增多。7月8日颅脑MRI提示双侧颞顶叶、海马、侧额叶、胼胝体压部多发异常信号，双侧额叶皮质下层白质多发点状异常信号；8月12日头颅CT提示双侧大脑半球脑沟回加深增宽，右侧侧脑室脉络丛钙化灶；8月24日颅脑MPI平扫+增强+扩散加权成像提示部分脑回加深，原双侧颞顶叶、海马、侧额叶、胼胝体压部多发异常信号有所吸收，双侧额叶皮质下层白质多发点状异常信号如前。

1.3 治疗经过 患儿入院后抽搐频繁发作，表现为左侧或右侧面部肌肉及四肢抽动，多持续数秒缓解。入院后诊断为FIRES，给予机械通气、抗感染、降颅内压等基础治疗。在芬太尼和咪达唑仑的基础上加用苯巴比妥钠、丙泊酚、丙戊酸钠、奥卡西平、氯硝西泮、托吡酯等药物进行抗癫痫治疗，抽搐逐渐控制；治疗期间患儿出现皮疹，考虑奥卡西平导致，停用奥卡西平后再次出现抽搐，调整咪达唑仑及氯硝西泮剂量后抽搐仍频繁发作(表现如上述)，加用拉考沙胺及左乙拉西坦后抽搐缓解，抗癫痫药具体用法见表1。同时，给予丙种球蛋白、糖皮质激素进行免疫治疗，先后给予头孢哌酮舒巴坦、万古霉素联合美罗培南(因长期使用呼吸机及痰培养提示金黄色葡萄球菌及鲍曼不动杆菌)、哌拉西林他唑巴坦(病情好转后抗生素降阶梯)抗感染(具体用药方案见表1)。呼吸支持：患儿入院后继续给予呼吸机辅助呼吸，7月12日起有自主呼吸及自主睁眼，7月16日尝试撤机后再次出现明显呼吸困难，再次给予机械通气至7月30日顺利撤离呼吸机；自撤机日起，患儿气促、咳嗽及喉中痰响明显，给予面罩吸氧，8月18日患儿咳嗽明显减少，肺部啰音明显吸收，改用鼻导管吸氧，8月20日停氧。住院期间曾使用生酮饮食治疗(8月13日至8月15日)，但因出现腹泻，家属拒绝继续进行。

撤离呼吸机时(7月30日)患儿除偶有睁眼及追视外，无其他自主活动；8月2日起患儿可呼唤“爸爸、妈妈”，四肢开始自主活动，8月3日起偶可完成简单指令动作；8月19日咪达唑仑减量及解除鼻饲管后患儿与父母交流增多，四肢自主活动，但精细动作较迟缓。患儿于8月27日带药出院，出院诊断为FIRES等。出院后嘱患儿继续口服丙戊酸钠片(早500 mg，晚750 mg)、左乙拉西坦(早0.56 g，晚0.75 g)、托吡酯(早晚各175 mg)、氯硝西泮(早晚各5 mg)、拉考沙胺(早晚各80 mg)。截至2021年3月29日，患儿继续服用上述药物，无抽搐发作，行走、语言交流逐渐顺畅，但记忆力较前下降。

表1 患儿住院期间药物使用情况

续表1

2 讨 论

FIRES可分为急性期和慢性期。急性期常表现为发热诱发癫痫发作并迅速进展为癫痫持续状态，发作形式以双眼偏斜及面肌抖动为主，呈反复持续性发作，多种药物治疗效果差，多伴有意识障碍。慢性期主要为难治性癫痫，发作形式与急性期相近，可伴有认知及行为能力下降、精神障碍、记忆障碍等。FIRES的诊断要点为：(1)发病前24 h至2周有前驱发热感染病史；(2)既往健康的学龄前及学龄期儿童，无神经系统病史；(3)癫痫呈暴发性、难以控制的局灶或全身性持续状态，持续数天或数周；(4)常伴发热，但无颅内感染证据；(5)急性期转慢性期中间无静止期；(6)排除自身免疫性及遗传代谢疾病[6-7]。

除了临床特征外，目前没有特异性检查或生物标志物可以明确FIRES的诊断。尽管如此，许多学者仍在不断探索FIRES的相关辅助检查，目前相关检查主要包括脑脊液、脑电图及影像学检查3个方面。FIRES患儿的脑脊液白细胞计数多正常或轻微升高，糖、蛋白及氯化物水平基本正常[8]。在脑电图方面，FIRES急性期脑电图有3个特征表现：最初是短暂的痫性发作，逐渐演变为癫痫持续状态，随后则表现为类似极端三角刷的β-δ复合波，最后出现节律良好的棘波或棘慢复合波[9]。在影像学方面，约50%的FIRES患儿在急性期的头部MRI表现正常[10-11]，而在慢性期有超过4/5的病例出现异常征象，主要表现为全脑或部分脑组织萎缩，也有发现海马区异常信号、双侧额顶枕叶多发病变的报道[4,7,10]。另外,也有研究报告Th1细胞相关的促炎因子(肿瘤坏死因子α等)和趋化因子(CXC基序趋化因子配体9、10、11等)等可能成为特异性生物标志物，但仍需进一步研究证实[11]。

本例患儿为11岁男孩，既往无神经系统相关病史，起病前及起病后均有发热史，其出现抽搐后迅速进展为难以缓解的癫痫持续状态及意识障碍，治疗期间长期使用多种大剂量抗癫痫药方可止痉，遗传代谢及脑脊液自身抗体检测均为阴性，符合FIRES的特点。该患儿3次脑脊液及头颅影像学早期结果与既往研究结果相近，而3次脑电图表现为θ和/或δ活动增多，后期头颅MRI出现双侧颞顶叶、海马、侧额叶、胼胝体压部、额叶皮质下层白质等部位异常信号及脑沟回加深加宽表现，与既往报告的结果不同，本病例的病变范围更为广泛，补充了该疾病的数据库。

FIRES的治疗困难，目前其主要治疗措施包括抗癫痫药物、生酮饮食、免疫调节治疗。与本例患儿相似，目前报告的FIRES病例联合使用多种抗癫痫药物的治疗效果并不理想，多数需合用麻醉药品，同时较多患儿伴有意识障碍或/和呼吸异常，常常需要呼吸及监护支持。生酮饮食目前被认为是最有效的治疗方法之一，它有助于急性期患者癫痫持续状态的终止及麻醉剂的撤停，对于慢性期患者，生酮饮食也有助于癫痫的控制及减少抗癫痫药物用量。也有研究表明生酮饮食对改善认知亦有帮助，因此生酮饮食被建议应尽早使用[12]。但当患儿合并如腹泻、消化道出血、胃肠道衰竭等，导致肠内生酮饮食无法正常开展时，可采取静脉途径生酮治疗。生酮饮食治疗FIRES可能的机制为减轻氧化应激、降低神经元兴奋性、改变神经突触功能、减轻细胞凋亡及拮抗炎性反应等[11]。本例患儿也采用了生酮饮食治疗，但因腹泻及家属原因而停止该方案。目前在FIRES中使用免疫疗法尚无共识，但糖皮质激素、免疫丙种球蛋白常被使用。目前多数研究表明静脉注射免疫球蛋白联合甲强龙冲击疗法对FIRES无明显疗效，但本例患儿先后使用了多次甲泼尼龙冲击及免疫球蛋白治疗后慢性期抽搐控制较好，因此免疫疗法的选用和疗效判断可能需要进一步研究。该患儿的抽搐表现多样，同时经综合治疗后随访至今预后相对较好，仅表现为记忆力减退，抽搐控制相对较好。而既往研究报告该病病死率高达30%，而幸存者多遗留难治性癫痫和严重认知功能障碍[13]。该病例与上述研究结果有所不同，可能与该患儿使用多次免疫疗法及发病年龄较大有关[5]。

综上所述，FIRES常见于既往健康儿童，一般于起病前24 h至2周有前驱发热感染史，迅速出现与发热相关的难治性癫痫，需使用大剂量多种类的抗癫痫药及麻醉药物才可能终止癫痫持续状态。该病多数预后较差，可伴有不同程度的认知、运动障碍等后遗症。该病病因机制不明，无特异性实验室指标，诊断主要依靠临床表现。脑脊液、脑电图及颅脑影像学检查也可能提供有用线索，生酮饮食可能有助于控制惊厥及改善预后，但仍需更多的数据进一步证实。