人工智能在辅助检测早期食管癌中的应用进展

2022-01-12刘冰熔

世界华人消化杂志 2021年24期

李晴,刘冰熔

李晴,刘冰熔,郑州大学第一附属医院消化内科河南省郑州市 450000

0 引言

近年来,上消化道内窥镜检查取得了很多技术进步,检查重点也逐渐转移到了早期诊断上.尽管如此,食道癌(esophageal cancer,EC)的发病率在过去几十年里仍继续上升,到2021年,它仍然是世界上第七大最常见的癌症和第六大癌症死亡原因[1].东亚地区的发病率最高,部分原因是中国的疾病负担很大.与腺癌(adenocarcinoma,AC)相比,鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)仍然是全球最常见的食管恶性肿瘤类型,在亚洲国家中发病率最高[2].早期EC患者治疗后5年生存率(overall survival,OS)超过90%,而晚期EC患者5年生存率低于40%[3].因此,EC的早期诊断对患者的良好的预后至关重要.

目前通过进行内窥镜筛查的方式以期达到对EC早期诊断和早期治疗的目的[4].但目前常规内窥镜检查应用在早期发现EC时受到限制,因为局限于食管黏膜或黏膜下层的浅表EC往往只表现出周围黏膜的细微变化[5].一些新的内镜技术例如窄带成像(narrow band imaging,NBI)、高分辨率内镜和放大内镜(magnifying endoscopy,ME)等在提高EC早期检出率方面的确具有应用价值[6-8].然而,内窥镜图像中这些细微变化的检测依赖于内窥镜医生的专业知识,并且不可避免地受到其经验差异的影响.

人工智能(artificial intelligence,AI)具有强大的数据处理能力,适用于医学图像的识别和复杂临床数据的分析,它与消化内镜成像技术结合后,可以对大量内镜图像进行学习、训练,分析内镜图像与疾病诊断之间的关联,从而达到模仿人类认知的水平,帮助医师完成快速、精准的诊断[9].一些AI技术也已应用于早期EC的筛查,并显示出其优势.AI可以智能地分析医学图像,检测以及对病变进行分类以帮助那些缺乏经验的内窥镜医生提高对早期EC的诊断率.本文就AI在内镜下早期EC筛查中的应用现状进行综述,并对其未来发展趋势进行探讨.

1 AI在早期EC内镜检查的应用(表1)

表1 人工智能在检测早期食管癌中的应用

1.1 辅助识别早期食管鳞状细胞癌

1.1.1 早期食管鳞状细胞癌的诊断:2015年,Shin等[10]开发了一种线性2分类算法,通过使用高分辨率显微内窥镜(high-resolution micro-endoscope,HRM)图像的相关核心特征来识别鳞状上皮高度不典型增生(squamous high-grade dysplasia,HGD)或食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC).测试集和验证集的曲线下面积(the area under the curve,AUC)、敏感性和特异性分别为0.95、87%和97%和0.93、84%和95%.为降低设备成本,Quang等[11]开发了一个使用实时算法的小型系统,该算法能够自动识别ESCC,其AUC值、敏感性和特异性分别为0.937、95%和91%.AI对提高低年资内镜医师识别早期EC的能力具有较高的价值.

2016年,Liu等[12]设计了一种用于检测EC的对角主成分分析(joint diagonal principal component analysis,JDPCA)算法.在他们的研究中,将基于JDPCA的机器学习(machine learning,ML)算法与传统的无学习特征提取算法相结合,建立了一种新的图像特征提取方法.这种新的计算机辅助算法可以学习常规内镜及胶囊内镜图像中的病变特征,并且正确检测出90.75%的EC,AUC值达到0.9471.虽然我国以ESCC为主要亚型,但本研究并未提及EC的具体分类.

2019年,Horie等[13]首次尝试使用大量的内窥镜图像进行深度学习(deep learning,DL)辅助诊断ESCC.卷积神经网络(convolutional neural network,CNN)花了27秒识别了白光及NBI下的1118个测试图像,其检测出EC的敏感性为98%,且能够区分浅表性EC和晚期EC.随后,Cai等[14]开发了一个使用深层神经网络(deep neural network,DNN)的计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis,CAD)系统,可在普通白光内镜成像下识别并定位早期ESCC.他们收集了746例患者的2428张食管镜图像(异常1332张,正常1096张),在两个中心建立了一个新的DNN-CAD系统,并准备了包含52例患者的1187张图像的验证数据集.结果显示该系统的敏感性、特异性和准确率分别为 97.8%、85.4%和 91.4%,阳性预测值和阴性预测值为86.4%和97.6%.诊断性能优于低年资内镜医师,且具有实时病灶标注提示功能,可以帮助内镜医师检测出之前忽略的病变.

Ohmori等[15]使用基于CNN的单次激发多框预测(single-shot multibox detector,SSD)算法开发了一个用于检测和鉴别浅表ESCC的系统.训练数据集包含非放大和放大的正常食管病变及浅表ESCC图像(包括白光及NBI图像),验证数据集由另外135名患者的内镜图像构成.该AI系统在非放大NBI图像的敏感性、特异性和准确性分别为100%、63%和77%;在放大内镜图像组的敏感性、特异性、准确性分别为98%、56%和77%.研究证明,AI和经验丰富的内窥镜医生在诊断性能上没有显著差异.

1.1.2 AI在内窥镜系统中应用:Zhao等[16]开发了一个CAD模型评估对食管鳞状上皮内乳头状毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)实现自动分类的可行性,以改进ESCC的检测.他们采集ME-NBI图像,建立双标记全卷积网络进行图像分割.研究表明,高年资内窥镜医师的诊断准确性远高于中低年资内窥镜医师.当该模型区分病变A、B1和B2 IPCL时,每病变及每帧诊断的灵敏性分别达到89.2%和93%,与高年资内窥镜医师相似.该模型对A型IPCL的敏感性(71.5%)高于临床医生(28.2%-64.9%),因此,准确地识别ESCC的病变类型对于避免不必要的根治性治疗,从而提高术后生活质量是至关重要的.在Everson[17]等进行的一项研究中,来自17名患者的7046张ME-NBI图像被用来训练CNN.根据JES分类对IPCL分型进行分类.此CNN可区分异常和正常IPCL模式,准确性为93.7%.

内窥镜系统提供的放大内镜,可以用亚甲蓝染色进而观察表面上皮细胞[18,19].放大内镜的光学放大倍数达500倍,使用视频处理器中的数字化放大可将其提高到900倍[18].Kumagai等[19]使用基于GoogLeNet的CNN人工智能系统,将4715张食管内镜图像(1141张恶性图像和3574张非恶性图像)作为训练集去诊断ESCC.将从55例患者(27 ESCCs和28例食管良性病变)中收集的1520张内镜图像作为测试集.AI对27例食管癌中的25例做出了正确诊断,总体敏感性为92.6%,特异性为89.3%,准确性为90.9%.

1.1.3 AI在预测ESCC浸润深度中的应用:Nakagawa等[20]进行的研究中并未确定IPCL模式,而是旨在通过使用基于CNN-SSD的DL系统来预测癌症侵袭的深度.对于所有非ME和ME图像,该系统正确区分病理性粘膜/粘膜下微浸润(MM/SM1)癌和粘膜下深层浸润(SM2/3)癌的能力分别为91%、92.9%和89.7%,其性能可与经验丰富的内窥镜医生相媲美.

Tokai等[21]评估了AI系统测量ESCC浸润深度的能力.他们从日本癌症研究所医院获得的1751张ESCC图像和浸润深度信息,并开发了CNN-SSD诊断系统.随后,来自55例患者的经病理证实的291张测试图像被用于将AI系统与13名委员会认证的内窥镜医生进行比较.AI系统在10s内检测到95.5%的ESCC,并在6s内正确判断其浸润深度,灵敏性为84.1%,准确性为80.9%.该系统的准确率超过13名内镜医师中的12名,其AUC优于所有内镜医师.提示该AI系统可用于ESCC的诊断和浸润深度的测量.

1.1.4 AI在实时诊断ESCC中的应用:关于早期EC实时检测的最新研究成果来自Fukuda等[22].他们使用了1544例经病理证实的浅表ESCC的23746张图像和458例非癌组织以及正常黏膜的4587张图像来构建深层CNN-SSD模型.收集144例患者的5-9s视频片段作为验证数据集.AI的敏感性、特异性和准确性分别为86%、89%和88%,专家的敏感性、特异性和准确性分别为74%、76%和75%.这是一项重要的研究,为开发出实时检测EC的更好的模型铺平了道路,但还需要随机前瞻性临床试验进行验证.

Shimamoto等[23]开发了一种AI系统来评估ESCC的浸润深度.总共获得了经病理证实的ESCC的包括来自内窥镜视频和静止图像的23977张图像,作为训练集.在研究中采用了102个ESCC视频作为独立验证集.将CNN模型与14位内窥镜专家进行了比较,AI的准确性、敏感性和特异性均优于内窥镜专家.该AI模型可用于ESCC浸润深度的实时测量.

1.2 辅助识别Barrett’s食管和食管腺癌

1.2.1 早期EAC的诊断:2016年,van der Sommen等[24]通过测试一种计算机算法(自动图像识别系统)进而构建了一个通过对病变部位颜色和纹理特征进行学习的计算机辅助诊断系统,该算法使用特定的滤色器和ML,根据特定的成像细节检测Barrett’s食管(Barrett’s esophagus,BE)上的早期肿瘤性病变.该算法被开发并使用44名BE患者的100张内窥镜图像进行测试.其诊断早期肿瘤病变的敏感性和特异性均为83%.在患者水平,该系统的敏感性和特异性分别为0.86和0.87.

Swager等[25]于2017年开展了第一项基于容积式激光内镜(volume laser endoscopy,VLE)图像与组织学相关的研究,该研究开发了一种临床上检测BE的计算机算法[26].使用60张VLE图像对他们的辅助诊断系统进行交叉验证,其检测早期肿瘤性病变的敏感性为90%,特异性为93%.随后,该小组又评估了采用多帧VLE图像人工智能对早期肿瘤病变自动识别的可行性,用3060帧VLE图像对多帧人工智能诊断系统进行测试,与采用单帧图像的相比,多帧图像诊断系统有更高的曲线下面积(P＜0.001),AUC中位数为0.91,图像分析总用时为3.9s.

Horie等[13]的研究证明CNN对食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)的诊断准确性为90%(19/21).有4个EAC病灶被遗漏,这可能是因为EAC的影像学习不够,仅有8张图像在研究中被用来学习.在另一项关于CNN的研究中,采用了四种方法[包括基于区域的CNN(regional-based CNN,R-CNN)、快速R-CNN、更快速R-CNN和SSD]来自动检测食道HD-WLE图像中的异常区域[27].总共测试了39名患者的100张图像,这些图像已经被5名经验丰富的临床医生手动标注.SSD显著优于其他方法,敏感性为0.96,特异性为0.92.Hashimoto等[28]使用CNN系统对关于BE的早期食道肿瘤的内窥镜检测进行了初步研究.用916张BE肿瘤(高度异型增生/T1肿瘤)图像和919张正常BE图像进行预先训练,随后以“异型增生”或“非异型增生”的二分类进行微调,最后用458张图片对其进行了测试.他们选择的图像数据中肿瘤病灶的大小在3 mm到20 mm之间,而且大多数病灶并不明显,因此缺乏经验的内窥镜医师很可能会漏诊.CNN能准确检测出95.4%的早期病变,包括敏感性为96.4%,特异性为94.2%,并且算法的运行速度可以实时实现.

de Groof等[29]在BE检测的CAD方面取得了进展.40例肿瘤性Barrett病变和20例非增生性BE的白光图像均保存为全高清格式(1280×1024像素).专家对肿瘤图像进行了标注.CAD系统接受了颜色和图像特征方面的训练.采用留一法交叉验证,检测的准确性、敏感性和特异性分别为92%、95%和85%.

Ebigbo等[30]研发了一种基于深度学习的计算机辅助诊断系统,在两个图像数据集中测试,基于静态图像,其诊断早期食管腺癌的敏感性/特异性分别为97%/88%和92%/100%,在NBI数据集中的敏感性/特异性为94%/80%,该系统还显示了病变定位能力,与内镜专家分析结果的面积符合率达到72%.

1.2.2 AI在预测EAC浸润深度中的应用:有研究对是否应该使用手术来治疗黏膜下浸润较深的EAC提出质疑.然而,人们普遍认为,浸润深度至少是转移的最大风险因素之一[31].在与“EAC的侵袭/浸润深度”相关的检索结果中,未找到已发表的文章.但值得庆幸的是,AI对胃癌及结肠癌浸润深度测量的研究已有发表,这对于研究EAC的浸润深度可能有一定的借鉴意义.在Zhu等[32]的研究中,共有790个图像作为训练数据集,另外203个图像作为测试数据集,并使用由ResNet50开发的CNN-CAD系统来确定胃癌的浸润深度.当阈值为0.5时,敏感性为76.47%,特异性为95.56%,总体准确率为89.16%.AI系统的准确性明显高于内窥镜医生.来自日本的学者使用CAD-SVM对内窥镜图像进行分析,从238个病灶中提取5543个图像后得到的算法可以在200个测试图像中诊断浸润性结直肠癌,准确性为94.1%[33].

1.2.3 AI在实时诊断EAC中的应用:Ebigbo等[34]开发了一个能实现图像快速分析和概率预测的AI诊断系统,并依据癌症发生的概率呈现彩色密度分布图.该系统从实时内镜影像中随机提取图像,检测早期食管腺癌的敏感性为83.7%,特异性为100.0%,准确率为89.9%.

2019年,Trindade等[35]开发了一款名为智能实时图像分割的AI软件,用于BE的内窥镜监测.智能实时图像分割识别了先前与组织学异常增生相关的三个已建立的VLE特征,并使用叠加在VLE图像上的不同配色方案来显示它们.一项多中心随机对照试验(NCT03814824)正在进行以进一步验证AI系统.在另一项研究中,de Groof等[36]开发了能够满足临床实时应用的深度学习辅助诊断系统,该AI系统使用1704例BE异型增生和非异型增生患者的高清图像进行训练后,区分图像为BE肿瘤和非异型增生的准确率为89%,敏感性为90%,特异性为88%,其诊断的准确率高于普通内镜医师,同时可标注肿瘤活检的最佳位置,标注结果与内镜专家有很好的一致性.因此,使用AI辅助内镜诊断可帮助较低年资内镜医师识别BE早期瘤变,并协助他们定位活检部位.

2 AI在早期EC检测中应用的局限性

多种AI算法已被应用于胃镜和结肠镜实时检查,用于癌症检测、诊断或浸润深度测量[37,38].AI在胃癌、结肠癌领域的应用似乎比在食道癌领域更早、更全面.从以上综述可以看出,AI在早期EC的临床应用尚处于起步阶段,绝大多数研究都是回顾性研究,目前只报道了两项临床试验,其中一项仍在研究中.上述研究主要集中在AI算法、训练和验证方面,并与不同年资内窥镜医生的准确性、敏感性和特异性进行比较.目前还没有大规模的AI临床应用用于监测和检测.由此可预见,将AI应用于临床的困难是多方面的,在大规模实施之前还有很多障碍.

(1)目前的AI应用主要集中在图像、图片、视频等文件上.大多数研究通常只收集高质量的内镜图像构成训练数据集,而病变部位被黏液、胆汁覆盖的低质量图像被排除.这种做法可能会导致模型的过度拟合,从而夸大了AI系统诊断的准确度.AI模型的建立需要足够大的训练集,由专家标记用于AI学习.这需要多名专家级工作人员参与,专家显然是稀缺资源,这使得训练集的数量和质量都难以满足足够的需求.作为自然人,专家也容易犯错.这可能会导致训练集中的诊断信息不正确;(2)AI需要获取大量的医学影像数据,尤其是与EC相关的内窥镜数据.数据的质量不仅取决于内窥镜医生的水平,还取决于内窥镜仪器的功能.并不是所有的内窥镜医生都能完成合格的内窥镜检查,也不是所有的内窥镜设备都能提供最好的图像.大多数医疗单位只能使用自己的数据,这可以被认为是一种选择偏差.AI必须在多中心进行验证,以探索其准确性.目前,只有一项来自中国的多中心研究进行了外部验证[39];(3)AI在早期EC检测中的应用目前主要集中在回顾性研究上.因为大多图像数据集是回顾性的,病变部位有比较典型的特征,而更多的非典型病变则可以用来改善AI模型的性能;(4)需要政府和专业组织对AI的接受和批准.对于每个国家来说,在广泛实施之前,必须解决与内窥镜中使用AI相关的任何法律问题.例如,与AI密切相关的数据财产安全问题,我国《民法总则》第127条对数据的保护规则做出规定,数据在性质上属于新型财产权,但数据保护问题并不限于财产权的归属和分配问题,还涉及这一类财产权的安全,特别是涉及国家安全.AI及其系统能够正常运作以海量的数据为支撑的,在利用AI时如何规范数据的收集、储存、利用行为,避免数据的泄露和滥用,并确保国家数据的安全,是亟需解决的重大现实问题.另外,AI的应用在很大程度上取决于其背后的一套算法,如何有效规范这一算法及其结果的运用,避免侵害他人权利,也需要法律制度予以应对.除此之外,AI的发展也涉及人格权及知识产权的保护问题等.

3 AI在早期EC检测中的应用前景

已有文献对食管表面的静止图像和浸润深度进行了讨论,表明内镜设备不仅可以提高图像质量,而且可以实现三维成像.当与其他传感技术相结合时,它可以通过内窥镜对食管病变进行三维标测.如果AI技术与三维内窥镜相结合,未来会发生什么？AI系统预计将成为缺乏经验的内窥镜医生获得与专家类似的判断能力的合格助手,但不是替代品.要建立适用于全球的AI训练库,就要建立AI诊断的黄金标准.这就需要来自不同国家和地区的内窥镜专家对数据库进行准确标注和补充.可以肯定的是,AI可以协助内镜医师完成EC的诊疗工作,减轻医师的临床工作量,同时缓解医疗资源分布的不均衡.目前,已有基于人工智能的三类医疗器械获得我国药品监督管理局的审批,这些产品可以帮助医生完成复杂的医学判断,协助其做出诊断.随着研究的不断深入,相信AI技术也将在EC筛查、诊断和治疗等临床实践中得到逐步应用.