不同剂量利伐沙班治疗高龄PCI术后合并心房颤动患者的有效性和安全性比较

卓德华，金欢亮，戴健

(上海中医药大学附属宝山医院心血管内科，上海 201900)

心房颤动是最常见的心律失常之一，患病率约为0.14%，男性多发于女性，且近年来其发病率随年龄增长有上升趋势[1-2]。与心房颤动相关的血栓栓塞事件是导致患者致残、致死的主要原因之一，冠心病患者合并心房颤动的比例为6%～21%，联合应用抗血小板与抗凝治疗可有效减少缺血及血栓栓塞事件的发生，但易增加出血风险，如何选择最佳的抗血栓方案是临床研究的热点问题[3-4]。利伐沙班作为新型高选择性口服抗凝药，可直接抑制Ⅹa因子发挥治疗作用，与华法林相比，利伐沙班具有不易与其他药品/食品发生相互作用、不增加出血风险等优势[5]。但高龄经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)术后合并心房颤动患者机体免疫功能、新陈代谢能力等降低，把握好抗凝药物的临床剂量尤为关键[6]。目前临床对不同剂量利伐沙班在高龄PCI术后合并心房颤动患者中的应用报道较少。本研究主要比较不同剂量利伐沙班治疗高龄PCI术后合并心房颤动患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年6月至2020年6月于上海中医药大学附属宝山医院行PCI术后合并心房颤动的90例高龄患者为研究对象，按照治疗方法不同分为三组，每组30例。小剂量组男19例、女11例，年龄81～84岁，平均(82.34±1.07)岁；病程1～5年，平均(3.12±1.04)年；合并高血压9例，高血脂12例。常规剂量组男17例、女13例，年龄80～85岁，平均(82.79±1.20)岁；病程1～6年，平均(3.20±1.06)年；合并高血压10例，高血脂10例。大剂量组男20例、女10例，年龄81～86岁，平均(82.56±1.13)岁；病程1～5年，平均(3.16±1.05)年；合并高血压9例，高血脂11例。三组患者性别、年龄、病程及合并症比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得上海中医药大学附属宝山医院伦理委员会审查批准。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≥80岁，PCI均成功者；②符合《心房颤动基层诊疗指南(2019年)》[7]中相关诊断标准；③无其他急/慢性感染性疾病且近1个月内未服用过其他抗凝药物；④对本研究涉及药物无过敏者；⑤患者及家属均签署了知情同意书。排除标准：①伴有严重出血、血小板减少并发症；②伴有严重肝、肾器质性病变、严重功能障碍者；③近半年内有消化性溃疡、脑梗死、颅内出血及其他出血性疾病；④存在沟通交流障碍或合并精神类疾病及既往病史者；⑤治疗依从性差或中途退出研究者。

1.3方法 PCI术后患者均行动态心电图、血常规、肝肾功能检查，指标均显示正常后进行后续治疗。初始均给予常规剂量利伐沙班(德国Bayer Pharma AG生产，批号：20181107)治疗，治疗期间参考体重、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)调整利伐沙班剂量：eGFR为15～29 mL/(min·1.73 m2)，采用小剂量治疗，每次5～7.5 mg，每日1次；eGFR为30～49 mL/(min·1.73 m2)且体重≤60 kg，采用常规剂量维持治疗，每次10 mg，每日1次；eGFR≥50 mL/(min·1.73 m2)且体重>60 kg，采用高剂量治疗，每次15 mg，每日1次。调整剂量后均治疗1年，观察临床效果。

1.4观察指标及检测方法

1.4.1有效性指标 ①临床疗效：心悸、胸闷等临床症状消失，无其他不适症状，为治愈；临床症状基本消失，运动后偶尔出现气短、疲乏等现象，为有效；治疗期间出现心律异常需入院就医，为无效[8]。总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。②凝血功能：分别于PCI术后、药物治疗后抽取患者空腹静脉血5 mL，置于抗凝离心管中，以离心半径12.5 cm，3 000 r/min离心10 min后分离上层血清，采用酶联免疫吸附法测定D-二聚体水平，试剂盒购于日本希森美康公司(批号：20181204)。采用反向被动血凝法检测PCI术后患者粪便隐血情况，若粪便隐血呈阳性，提示消化道有出血现象。阳性率=阳性例数/总例数×100%。③血栓栓塞事件发生率：观察并记录治疗期间三组患者出现动脉栓塞例数。

1.4.2安全性指标 ①出血事件发生率。参考心肌梗死溶栓治疗分级标准[9]，以血细胞比容(hematocrit，HCT)较治疗前降低百分比为判定标准，大量出血：HCT降低≥15%；少量出血：10%≤HCT降低<15%；不明显出血：HCT降低<10%。②肝肾功能：血清样本采集与上述“凝血功能”方法一致，采用酶联免疫吸附法测定患者丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司(批号：20180907)。③药物不良反应发生率：观察并记录治疗期间三组患者出现四肢关节酸痛、胃肠道不适、下肢水肿例数。

2 结 果

2.1三组患者临床疗效比较 治疗后，三组临床疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.344，P=0.842)，见表1。

表1 三组行PCI术后合并心房颤动患者的临床疗效比较 (例)

2.2三组患者凝血功能比较 D-二聚体组间和时点间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，组间和时点间存在交互作用(P<0.01)，PCI术后，三组D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组D-二聚体均降低，但三组治疗后D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。小剂量组、常规剂量组、大剂量组粪隐血阳性率分别为20.00%(6/30)、26.67%(8/30)、33.33%(10/30)，各组比较差异无统计学意义(χ2=1.364，P=0.506)。

表2 三组行PCI术后合并心房颤动患者D-二聚体水平比较

2.3三组患者血栓栓塞事件发生率比较 治疗期间，小剂量组血栓栓塞事件发生率为3.33%(1/30)，常规剂量组为6.67%(2/30)，大剂量组为3.33%(1/30)，三组比较差异无统计学意义(χ2=0.523，P=0.770)。

2.4三组患者出血事件发生率比较 治疗期间，三组总出血事件发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.856，P=0.652)，见表3。

表3 三组行PCI术后合并心房颤动患者出血事件发生率比较 [例(%)]

2.5三组患者肝肾功能比较 丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶组间和时点间的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，组间和时点间存在交互作用(P<0.01)，PCI术后，三组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平均升高，且大剂量组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平高于小剂量组及常规剂量组(P<0.05)，见表4。

表4 三组行PCI术后合并心房颤动患者肝功能比较

2.6三组患者药物不良反应发生率比较 治疗期间，三组总药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.614，P=0.736)，见表5。

表5 三组行PCI术后合并心房颤动患者药物不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

心房颤动是临床高发快速性心律失常之一，因可产生严重不良事件而引起人们的广泛关注[10]。有报道显示，心房颤动是脑卒中的独立危险因素，约20%的脑卒中患者发病与心房颤动有关，故加强心房颤动患者的临床治疗尤为关键[11]。程晓玲等[12]认为，随着社会老龄化进程加快，心房颤动致残率、致死率有上升趋势，如何在不增加高龄患者出血风险的前提下保证治疗效果是临床研究的重点。大量研究证实[13-14]，抗凝治疗是控制PCI术后合并心房颤动患者脑卒中、出血等不良事件的有效手段，华法林是较为常用的抗凝药物，但易增加高龄患者出血风险，受药物相互作用影响较大，在高龄PCI术后合并心房颤动患者中应用存在风险，故探索更为安全、有效的抗凝药物治疗亟待解决。

利伐沙班是新型口服抗凝药物，可直接抑制Ⅹa因子进而中断凝血内源性、外源性途径，产生抑制凝血酶效应而发挥抗凝作用[15]。因高龄PCI术后合并心房颤动患者存在个体差异，加之高龄患者机体各项功能逐年降低，本研究选取不同剂量的利伐沙班治疗高龄PCI术后合并心房颤动患者，结果显示，三组临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后三组D-二聚体水平均降低，机体凝血功能增强；三组粪隐血阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，三组血栓栓塞事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，以上结果提示临床应用不同剂量利伐沙班治疗均有良好效果，推测与利伐沙班具有生物利用度高、血药浓度达峰时间短、代谢快、无需凝血功能监测等特点相关[16-17]。既往研究表明，随着年龄增长，PCI术后合并心房颤动患者血栓栓塞发生率逐渐升高[18]。本研究给予高龄患者小剂量利伐沙班后仍有较好的临床效果，推测源于高龄患者自身代谢能力下降，药物代谢延缓，半衰期增加，使游离型药物在体内滞留时间较长，增加累积药物浓度，使得小剂量抗凝药物可维持较高的血药浓度，进而发挥抗凝作用。

随着年龄增长，高龄人群多数合并各种慢性疾病，如高血脂、肝肾功能性疾病等，加之患者活动能力减弱，机体血流速度降低，血液处于高凝状态，易增加PCI术后合并心房颤动患者出血事件的发生风险[19-20]。本研究结果显示，三组总出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但小剂量组出血风险最低，与黄智力[21]的研究结论类似，分析原因为高龄患者脏器功能衰退，机体无法平衡抗血栓效果与出血风险之间的关系，不能耐受常规剂量及大剂量，因此针对高龄PCI术后合并心房颤动患者，应高度重视个体差异，严格评估出血风险，以减少出血事件发生。而大剂量组出血事件发生率及丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平最高，提示大剂量利伐沙班经肝脏进行药物代谢不完全，不良事件发生风险大，综合考虑高龄患者eGFR等因素，临床可选用口服小剂量或常规剂量利伐沙班方案治疗PCI术后合并心房颤动患者。鉴于本研究样本量较少，尚待进一步研究小剂量组抗栓的有效性。

综上所述，不同剂量利伐沙班均可有效治疗PCI术后合并心房颤动患者，考虑高龄患者个体差异、eGFR等因素，临床首选常规剂量治疗，也可根据患者实际耐受情况采取其他方案。