甲状腺恶性肿瘤分子影像学诊断研究进展

王妙维，李波，屈云

(四川大学华西医院a.康复医学中心，b.耳鼻咽喉头颈外科，成都 610041)

甲状腺恶性肿瘤是常见的内分泌系统肿瘤性疾病，我国目前甲状腺恶性肿瘤的发病率呈上升趋势。据2013年中国肿瘤统计数据显示，我国甲状腺癌的发病率约为4.12/10万，病死率约为0.34/10万[1]。甲状腺恶性肿瘤的早期诊断、局部复发或远处转移是影响疾病预后的重要因素。改进现有检查方法以能早期发现病灶是临床医务工作者提高疾病诊疗效果的重要环节。影像学检查是评估甲状腺肿瘤的重要手段。目前常见影像学检查包括超声、X线、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，但上述传统检查通常依赖于肿瘤的解剖学改变，具有一定的滞后性。

分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学[2]。分子影像学作为新兴的分子生物学与影像医学的交叉学科，可对人类和其他生命系统中分子和细胞水平上的生物事件进行可视化、表征和测量的过程。分子成像通常包括二维或三维成像以及随时间的定量。分子成像技术包括核医学、正电子发射断层显像(positron emission tomog-raphy，PET)和单光子发射计算机断层成像、磁共振光谱、光学成像和超声波，其原理主要是通过特殊的显影剂或构建特殊的分子探针在细胞和分子水平检测出异常，即在疾病尚无解剖学改变的时候检出异常，进而达到早期诊断的目的。同时，分子成像技术还可在探索甲状腺肿瘤的发生、发展、转归、评价药物效果方面起到广泛应用。现对分子影像学在甲状腺恶性肿瘤的应用予以综述。

1 PET/CT在甲状腺肿瘤中的应用

PET/CT是一种将PET与CT结合起来的功能性分子影像学显像技术，目前临床运用成熟，敏感度高，既能够反映细胞内分子水平的改变，即可能存在肿瘤的代谢活跃区，又能进行传统的CT定位。相对于18F-胸腺嘧啶、18F-雌二醇等通过核苷酸及氨基酸水平评价组织代谢情况的显像剂，18F-氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose，FDG)是最常使用的显像剂,其原理是利用肿瘤组织对18F的摄取判断肿瘤组织的生长代谢情况，显像剂通过将可被PET探测的放射性同位素——18F标记在葡萄糖类似物上，通过PET/CT显影技术准确进行18F-FDG定位，从而精确定位肿瘤及转移灶[3]。

由于游离脂肪酸是甲状腺功能的主要能量来源，因此正常甲状腺通常不摄取FDG。而甲状腺弥漫性摄取FDG往往提示甲状腺炎。与弥漫性摄取相比，甲状腺局灶性摄取FDG占恶性肿瘤的30%以上[4]。未分化的甲状腺肿瘤往往很难集中放射性碘，但其对FDG的摄取却显著高于正常。因此，FDG PET/CT在放射性碘阴性患者中特别有用(尽管怀疑有复发性疾病)，并且不仅对于已知或怀疑有侵袭性疾病的患者有益，也有助于评价分化型甲状腺癌复发和转移的治疗效果[5-6]，而FDG PET/CT可以帮助确定上述患者的复发或转移性疾病的部位。因此，FDG高摄取是甲状腺肿瘤患者预后不良的征象之一，提示其与高侵袭性的肿瘤相关[7]。此外，甲状腺癌是以疾病多态性和多种组织类型的变化为特征的肿瘤。因此，最初诊断为分化型甲状腺癌的患者也应常规考虑FDG PET/CT[8]。目前认为，在甲状腺球蛋白升高，而131I全身显像阴性的分化型甲状腺癌患者，18F-FDG可很好地评估复发及转移。但大部分甲状腺髓样癌患者表现为18F-FDG假阴性。显像剂18F-L-6-氟-3,4-二羟基苯丙氨酸可早期发现远处转移，在血清降钙素升高时，其检出水平较18F-FDG更高[9-10]。

如前所述，PET/CT具有早期诊断与监测甲状腺恶性肿瘤复发转移的优势，但亦存在一定的局限性，主要体现在伪影、假阳性、假阴性[11]。伪影包括呼吸伪影、金属伪影、截断伪影等。假阳性与示踪剂的选择相关，不同种类的示踪剂代谢途径不同，同一肿瘤对于不同示踪剂的摄取也不尽相同，且非特异性示踪剂可能存在生理性摄取的干扰[11]。假阴性多由肿瘤本身所致，如低度恶性及微小病灶代谢不明显等[11]。此外，PET/CT用于全身检查时，患者处于高剂量辐射暴露风险中[11]。同时，PET/CT检查价格昂贵，不适合作为普查项目。

2 MRI分子影像学在甲状腺肿瘤中的应用

MRI分子成像技术通过特异性分子探针，以体内特异性供体或受体为靶点，定量、定性研究肿瘤细胞的发生和发展，已在肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑胶质瘤和卵巢癌的早期诊断中发挥重要作用[12]。有研究使用大分子MRI对比剂G6D-(1B4M-Gd)256，通过MRI动态灌注增强扫描发现侵袭性肿瘤外围血管生成拟态的强化速度和信号强度均明显高于非侵袭性肿瘤[13]。在常规的MRI检查显像中，甲状腺与周围软组织的信号并没有特异性差别。磁共振扩散加权成像以及磁共振波谱成像是两种新型的无创检查方法，目前尚未在甲状腺疾病诊治中常规应用，其适用范围扩大的相关研究正在进行中。弥散系数是磁共振扩散加权成像中一项重要的观测指标。由于恶性肿瘤细胞连接更加致密，细胞核与细胞质的比例升高导致组织内水分子的弥散受限，弥散系数降低。初步研究表明，弥散系数值具有鉴别甲状腺结节良恶性的能力，即恶性结节弥散系数值低于良性结节，且存在周围组织浸润的甲状腺乳头状癌的弥散系数值低于无组织浸润的病变[14-15]。磁共振波谱成像的检查过程复杂，运用相对更少。磁共振波谱成像可以直接测定人体组织内代谢物或化合物的浓度，并通过MRI的不同数值波谱的差异反映组织细胞的代谢水平。有研究表明，甲状腺结节中的恶性病灶与胆碱峰的存在有高度相关性，其灵敏度达100%，特异度为88.88%[16]。

此外，不同显影介质也为MRI分子影像学提供了新的思路。目前，包括超微型超顺磁性氧化铁颗粒、钆喷替酸葡甲胺、纳米碳管、磁性脂质体等作为MRI分子显像的显影介导剂。超微型超顺磁性氧化铁颗粒是一种新型的顺磁性对比剂，直径小于50 μm的颗粒，该颗粒容易被网状内皮系统靶向识别并且摄取。相对于正常淋巴结，存在肿瘤转移的淋巴结的正常结构被破坏，表现为超微型超顺磁性氧化铁颗粒摄取减少[17]。因此，对于增强MRI上表现为增强前后T2WI信号下降不明显或部分下降的患者可能存在淋巴结转移。

MRI分子成像技术普及应用的方向在于发现精确、适宜的靶点，研制特异度、灵敏度高的探针，并降低其毒性，以期早期诊断肿瘤、避免发生浸润和转移。

3 超声分子影像学

颈部解剖结构表浅，大多数甲状腺占位选择超声检查[18]。超声检查有助于结节与囊肿的鉴别诊断，但不能区分良、恶性结节。通常使用频率在75～150 Hz的高分辨率线性阵列传感器。若超声显示实性回声结构、低回声、细小钙化和边界不清等特征，则高度怀疑恶性肿瘤。超声检查的灵敏度很高，但特异度只有58.5%[19-20]。与其他分子影像学诊断手段相比，超声分子影像学属于新兴技术，目前主要运用于小动物模型，临床运用尚需时间，其原理是首先构建含有超声显影剂的特异性抗体探针，并以此靶向造影剂为介导，运用超声成像技术，对生物体进行细胞和分子水平上的定性以及定量研究。有研究显示，对于甲状腺髓样癌的诊断，特异性探针68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽能更有效地检出病灶[21]。结合原有超声平台快速、便捷、敏感以及副作用小的特点，超声分子影像学有望在甲状腺癌及其淋巴结转移的诊断中起重要作用。通过将在肿瘤发生以及代谢中起致癌作用的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体结合到纳米颗粒表面，制备甲状腺癌超声分子影像的靶向探针，并分析该靶向探针的敏感性发现，甲状腺癌细胞质和细胞核中含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2的信号强度明显强于正常甲状腺组织[22]。上述研究均提示超声分子影像学在甲状腺恶性肿瘤诊疗方面的可能性以及前景，但构建安全、有效、特异性高的超声造影剂以及对于造影剂回声信号的定量分析仍较困难。

4 光学分子影像学

光学分子影像学主要包括荧光成像技术和生物发光成像技术。荧光成像技术需要首先构建荧光标记的分子探针，由探针与靶分子特异性结合，通过光学影像学相关设备(如光学相干层析成像OCT、弥散光成像DOT等)得到显影图像。Hino等[23]通过构建靶向GGT的荧光探针gGlu-HMRG，利用蓝色激发光拍摄白光图像和荧光图像。采用苏木精-伊红染色评价荧光区与肿瘤的一致性，并通过免疫组织化学检测GGT的表达，结果发现，局部应用gGlu-HMRG后，所有甲状腺乳头状癌样本均显示荧光，而每个样本对应的正常切片均未显示荧光。苏木精-伊红染色显示，每个荧光区对应于一个癌区，且该结论已经被免疫组织化学证实[23]。李钻芳等[24]对甲状腺乳头状癌组织进行自体双光子激发荧光和二次谐波成像发现，甲状腺乳头状癌组织为大量实质性癌细胞团结构，与正常离体甲状腺组织明显不同，双光子荧光成像技术可在微观结构上分辨正常甲状腺组织及甲状腺乳头状癌组织的形态学差异，提示该技术有望对甲状腺疾病进行微创且快速的诊断。生物发光成像技术，即转染荧光素酶基因入细胞，通过注射荧光素进行催化反应产生光子，再通过仪器记录成像，该技术可在术中对肿瘤及淋巴结进行实时成像，为确定手术范围提供了精确参考[25]。生物发光成像技术在肺部转移瘤、缺血性脑损伤等的诊断和治疗中有较好的应用[26-27]。有研究显示，荧光成像技术对身体浅表部位肿瘤更敏感，而生物发光成像技术更适用于深部组织或转移性肿瘤[28]。生物发光成像技术不需要外源激发光，与荧光成像技术相比，生物发光成像技术的灵敏度更高，目前荧光成像技术的临床应用存在一定局限性，荧光剂量、注射方法及成像尚缺乏统一标准。

5 分子核显像

在所有的分子影像学方法中，分子核医学在甲状腺癌的诊断和治疗方面均取得迅速进展。核素显像可根据甲状腺结节对于放射性碘摄取和有机化能力将甲状腺结节分为热结节、温结节、凉结节和冷结节，冷结节是甲状腺癌的主要部分，正常甲状腺组织则表现为热结节[29]。分子核显像尤其能在细胞和分子水平上半定量或定量地显示甲状腺癌特异性分子的变化[30]。此外，多模核成像对于设计基于病灶的多发异质性转移病灶患者的多模治疗策略至关重要，包括术前手术范围的确定，决定患者术后是否需要接受131I治疗或外放疗以及是否需要进一步行18F-FDG显像检查[31]。放射性碘(如131I、123I、124I)可作为放射性碘主动摄取功能的显像剂，通过核显像对摄碘病灶的精确定位和定性，进而更准确地对肿瘤的诊断评估以及治疗前剂量测定提供帮助。Kohlfuerst等[31]研究发现，在33例颈部肿瘤患者中，36.4%(12例)颈部局限性病变患者的N分期因131I单光子发射计算机断层成像/CT改变，而其中24.2%(8例)患者的治疗方式发生改变；在19例颈部肿瘤远处转移患者中，21.1%(4例)患者的M分期因单光子发射计算机断层成像/CT而发生改变，其中约半数患者的治疗方式因此改变。放射性碘伽玛摄像能准确定位甲状腺全切除术后分化型甲状腺癌患者的病理摄取部位，如转移灶或残留甲状腺，由于上述病灶易通过碘化钠转运体的表达捕获循环碘[30]。当使用99Tcm或123I进行放射性核素显像时，显示两种示踪剂摄取增加的结节几乎均为非恶性，特别是促甲状腺激素处于低水平时[32-33]。全身放射性碘扫描有助于甲状腺癌的分期和复发。在131I治疗剂量后，超过6个月的任何放射性碘残留摄取均提示可能存在残留或复发性疾病[34-36]。201Tl已用于检测分化型甲状腺癌的复发血清甲状腺球蛋白水平升高，阴性放射性碘扫描结果。甲状腺的良性组织及恶性肿瘤组织中均含有201Tl，但良性病变显示的示踪剂流出更快[37-38]。放射标记的抗癌胚抗原单克隆抗体也被用于甲状腺髓样癌，其灵敏度高于75%[39]。

6 小 结

与传统的影像学检查包括超声、X线、CT、MRI等相比，分子影像学在成像方面更独特且特异的优点，但在安全性、声-光融合、可利用度以及延展性方面存在不足。与肿瘤诊断“金标准”病理活检相比，分子影像学检查具有无创、便捷的特点，不需要等待肿瘤组织生长至一定大小后才能进行局部穿刺，可满足早期诊断的需要，且无需对肿瘤细胞进行基因检测，即可观察甲状腺肿瘤的发生、发展、转归。未来，分子影像学将为甲状腺恶性肿瘤的诊疗带来革命性的改变，不仅可为甲状腺恶性肿瘤的早期发现提供预警，还能对患者治疗方案的选择、随访、复发病灶的早期发现提供精确的指导。