奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫临床观察

李文玲，孟相营，张元媛，王钦，贝宇飞，高捷，徐新，陈伯华

1 南通大学附属医院药剂科，江苏南通226001；2 南通大学附属瑞慈医院药剂科；3 南通大学附属医院神经内科

癫痫是老年脑卒中后常见的并发症之一，也是脑卒中后致残和致死的重要原因[1-2]。目前，对于老年脑卒中后癫痫多主张选用抗癫痫药物治疗，如奥卡西平。奥卡西平能够通过改变神经元兴奋性介质的活性而发挥治疗作用，但部分患者单独使用奥卡西平疗效不佳[3-4]。奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，能够改善颅脑损伤患者神经系统功能缺失或障碍、学习和记忆功能，可用于治疗颅脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆或智能障碍[5]。由此推测，奥拉西坦能够改善老年脑卒中后癫痫患者的神经系统功能，但国内鲜见相关报道。本研究观察了奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫的有效性和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月—2020年12月南通大学附属医院收治的老年脑卒中后癫痫患者122例。所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]、《2017年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫新分类》[7]中的相关诊断标准。纳入标准：①符合脑卒中后癫痫诊断标准；②年龄>60岁；③入院时生命体征平稳，病情稳定。排除标准：①伴有头部外伤史、吸毒史、药物滥用史者；②伴有意识障碍、失语症者；③合并重要脏器功能障碍或恶性肿瘤者；④伴有免疫缺陷、传染性疾病者；⑤伴有精神性疾病者；⑥其他原因导致的癫痫者；⑦对治疗药物过敏者。剔除标准：①治疗依从性差者；②未完成治疗疗程者。按随机数字表法随机将患者分为观察组、对照组各61例。其中，观察组男37例、女24例，年龄(68.78±4.27)岁，BMI(24.59±3.05)kg/m2，原发疾病：脑梗死52例、脑出血9例，癫痫发作类型：复杂性发作17例、全身强直痉挛发作25例、单纯发作19例，合并症：高血压21例、糖尿病18例、高脂血症17例，受教育时间(5.39±0.83)年；对照组男40例、女21例，年龄(68.03±5.28)岁，BMI(24.01±2.67)kg/m2，原发疾病：脑梗死49例、脑出血12例，癫痫发作类型：复杂性发作20例、全身强直痉挛发作23例、单纯发作18例，合并症：高血压23例、糖尿病19例、高脂血症15例，受教育时间(5.24±1.01)年。两组临床资料具有可比性。本研究经南通大学附属医院医学伦理委员会批准(伦理编号：2020-K063-01)，所有患者或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者视病情给予常规对症支持治疗，对照组口服奥卡西平600 mg/次，每天1次；观察组在对照组基础上静滴奥拉西坦6 g+生理盐水250 mL，每天1次。两组均持续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 持续治疗3个月后，根据《抗癫痫药物应用专家共识》[8]评价临床疗效。完全控制：治疗期间无癫痫发作；显效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前减少>75%；有效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前减少>50%～≤75%；无效：治疗期间癫痫发作次数较治疗前减少≤50%。以完全控制+显效+有效计算总有效率。

1.3.2 神经功能缺损程度和认知功能 治疗前后，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[9]评估患者神经功能缺损程度，NIHSS评分范围0～42分，分数越高，神经功能损伤越严重；采用简易精神状态评价量表(MMSE)[10]评估患者认知功能，MMSE评分范围0～30分，分数越高，认知功能越好。

1.3.3 氧化应激指标 治疗前后，采集患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min(离心半径8 cm)，取上层血清，采用ELISA法检测血清丙二醛(MDA)、过氧化脂质(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3.4 不良反应 记录两组治疗期间不良反应情况，包括神经系统症状(头晕、嗜睡、乏力等)、消化系统症状(恶心呕吐、食欲减退、腹泻等)以及肝肾功能损伤等。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组完全控制7例、显效25例、有效23例、无效6例，总有效率为90.16%(55/61)；对照组完全控制4例、显效17例、有效25例、无效15例，总有效率为75.41%(46/61)。观察组总有效率高于对照组(χ2=4.659，P<0.05)。

2.2 两组治疗前后NIHSS、MMSE评分比较 见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS、MMSE评分比较(分，

2.3 两组治疗前后血清MDA、LPO、SOD水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后血清MDA、LPO、SOD水平比较

2.4 两组不良反应情况 观察组治疗期间出现恶心呕吐3例，头晕1例，乏力2例，食欲减退3例，肝功能损伤1例，不良反应发生率为16.39%(10/61)。

对照组治疗期间出现恶心呕吐2例，头晕2例，乏力2例，食欲减退1例，肝功能损伤1例，不良反应发生率为13.11%(8/61)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.261，P>0.05)。两组各不良反应症状轻微，未出现停药或中断治疗情况，2例肝功能损伤患者予保肝药对症治疗后缓解，神经系统和消化系统症状无需特殊处理，3～4周后自行消失。

3 讨论

脑卒中包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中两种亚型，伴随脑组织病变可出现癫痫、认知功能障碍等，从而严重影响患者日常生活。脑卒中患者神经元细胞缺血、缺氧，造成细胞内离子和神经递质外流，导致细胞膜功能缺失，神经元变性，过度同步放电，从而引起癫痫发生[11]。目前，临床治疗脑卒中后癫痫的策略为去除病因、控制癫痫发作，抗癫痫药物治疗是其主要手段。奥卡西平是一种神经性药物，能够通过改变神经元兴奋性介质的活性，即调控脑电压与神经介质离子通道而发挥抗癫痫作用，常用于局限性或全身性癫痫发作。脑卒中后癫痫患者存在脑神经功能缺损，部分患者单独应用奥卡西平的治疗效果不理想，需联合其他药物治疗。脑卒中后癫痫会增加患者原有神经功能缺损症状和脑损伤程度。奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，能够改善颅脑损伤患者神经系统功能缺失或障碍、学习和记忆功能，是治疗老年性痴呆、记忆障碍症的常用药物。由此推测，奥拉西坦辅助有可能增强奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫的临床疗效，但目前国内鲜见相关报道。

脑损伤后机体内自由基含量急剧增加，造成细胞生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，而中枢神经系统由于富含不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化反应，生成过量LPO，打破了机体内自由基产生与清除的动态平衡，而过量生成的自由基是神经系统氧化损伤的重要诱因[12]。MDA是脂质过氧化反应的稳定代谢产物，其含量可反映机体神经系统脂质过氧化程度。SOD是存在于细胞内的天然抗氧化剂，具有清除自由基、防止脂质过氧化反应的作用。根据SOD活性可判断机体清除自由基的能力。癫痫发作可加重脑卒中患者脑缺血、缺氧，诱发大量自由基产生，使神经细胞膜发生脂质过氧化反应，并产生一系列自由基链锁反应，造成神经细胞分解、坏死，加重神经功能损伤[13-14]。奥拉西坦是一种能够穿透机体血脑屏障的神经营养药物，具有乙酰胆碱激动作用，可选择性地提高大脑皮层、海马区乙酰胆碱含量，抑制神经元兴奋性，降低癫痫发作的风险。奥拉西坦进入机体后与N-甲基-D-天冬氨酸受体相互作用，并激活大脑海马区蛋白激酶C活性，有助于提高机体的认知功能。有研究报道，奥拉西坦可减弱血管性认知功能障碍患者氧化应激反应，提高认知功能[15]。究其原因，奥拉西坦能够促进大脑对葡萄糖和血氧的利用能力，进而减轻脑血管氧化应激反应，激活或促进神经细胞功能恢复，从而降低神经功能损伤。

本研究结果发现，持续治疗3个月，观察组总有效率高于对照组，提示奥拉西坦辅助能够提高奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫的临床疗效。两组治疗后NIHSS评分均低于治疗前，MMSE评分均高于治疗前，以观察组治疗后变化更明显，说明奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫能够降低患者神经功能缺损程度，提高认知功能。两组治疗后血清MDA、LPO水平均低于治疗前，血清SOD水平均高于治疗前，以观察组治疗后变化更明显，提示奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫能够改善患者氧化应激损伤。本研究结果还发现，两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，各不良反应症状轻微，未出现停药或中断治疗情况，与胡艳芹等[16]研究结果一致，提示奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫的安全性较好。

综上所述，奥拉西坦辅助奥卡西平治疗老年脑卒中后癫痫能够提高临床疗效，改善神经功能缺损程度，提高认知功能，减轻氧化应激损伤，并且安全性较高。但本研究为单中心研究，样本量相对较小，未来还需要多中心、大样本量研究进一步验证。