乌司他丁治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期Ⅲ级患者的临床观察

梁宇平，樊聪慧，宋卫东，万健

1.上海市浦东新区人民医院急诊与重症医学科，上海201299；2.苏州大学附属独墅湖医院呼吸与危重症医学科，江苏苏州215125

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的导致持续的呼吸症状和气流受限的慢性气道疾病[1]。在中国COPD 已成为老龄人口致残的主要原因之一，其中COPD 急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）是导致患者死亡的重要因素[2]。根据AECOPD 患者的急性加重严重程度目前分为3级[3]，其中AECOPD Ⅲ级的患者为危重患者，需要进入重症监护病房（Intensive Care Unit, ICU）救治。本研究观察乌司他丁治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期Ⅲ级（AECOPD Ⅲ级）患者的临床疗效和抗炎效果，以期为其临床推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年01月01日—2021年05月31日在上海市浦东新区人民医院急诊与重症医学科ICU 住院、年龄≥60 岁的AECOPD 患者120 例，采用数字表法随机分成观察组及对照组，每组60 例。观察组3 例和对照组5 例未能达研究终点而退出。观察组入组患者57 例，其中男性37 例，女性20 例；年龄60～92 岁，平均年龄（79.0±9.5）岁。对照组入组患者55 例，其中男性36 例，女性19 例；年龄60～93岁，平均年龄（81.8±10.4）岁。2 组患者年龄和性别构成差异均无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究方案经上海市浦东新区人民医院伦理委员会批准，所有参加者均通过授权人签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）有明确慢性阻塞性肺疾病病史，除外其他疾病；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 诊治中国专家共识(2017年更新版)》[2]中AEOPD Ⅲ级诊断标准，即急性呼吸衰竭-有生命危险：呼吸频率＞30 次/min；应用辅助呼吸机；精神意识状态急剧改变；低氧血症不能通过文丘里面罩吸氧或＞40%吸氧浓度而改善；高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或＞60 mmHg 或存在酸中毒(pH≤7.25)；需要入住ICU 治疗。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）患者临床资料不完整或治疗依从性差；（2）合并上消化道大出血或穿孔；（3）合并严重心、肝和肾功能衰竭等；（4）对研究相关药物过敏。具备以上任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法 对照组参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 诊治中国专家共识(2017年更新版)》AECOPD Ⅲ级的分级治疗建议，给予患者常规抢救治疗[2]，包括无创或有创呼吸机辅助通气、应用糖皮质激素、抗菌素、支气管扩张剂和低分子肝素皮下注射预防血栓，治疗合并症如心力衰竭等。观察组在与对照组相同治疗的基础上静脉滴注乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司, 国药准字H19990134，规格10 万U/支），乌司他丁30 万U 加入100 mL 的0.9%氯化钠注射液，2 次/d，连续7 d。

其中观察组46 例使用无创呼吸机和11 例使用有创呼吸机，对照组45 例使用无创呼吸机和10 例使用有创呼吸机，2 组差异无统计学意义（.05）。糖皮质激素遵照指南应用甲基强的松龙（Pfizer，进口药品注册证H20070174）每日40～80 mg 静脉注射；联合普米克令舒（AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册证H20140474）雾化吸入，2 次/d，1 mg/次，连续7 d。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 临床资料记录患者入院时及治疗后1 周体温、呼吸频率、心率、血白细胞、pH、尿素氮、肌酐、血清钠等急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHEⅡ）评分，检测入院时及治疗后1 周外周血C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）水平；观察并记录乌司他丁开始应用至应用结束后72 h 发生的不良反应，如治疗中出现过敏和加重肝肾功能损害等不良反应，即刻终止应用乌司他丁，并给予应急处置。

1.4.2 外周血细胞因子测定 于患者入院时及治疗后1周晨取空腹静脉血5 mL，3 000 r /min 离心10 min，留取血清，-80 ℃冰箱保存。采用ELISA 方法检测外周血清中炎症细胞因子IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1及MIP-2 的水平。试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司，按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 药物不良反应 2 组药物应用后，不良事件与试验药物关系的评定分为5 级标准：肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法评定。肯定有关、可能有关、无法评定合计为所试药物的不良反应。

1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0 对数据进行统计分析。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较用独立样本 检验，组内比较用配对样本检验；计数资料以例数和百分率表示，采用检验。0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后APACHEⅡ评分及炎症指标检测值比较 入院时2 组患者APACHEⅡ评分差异无统计学意义（0.05）。治疗1 周时，2 组APACHEⅡ评分均明显低于同组治疗前（0.05，0.01）；治疗后观察组与对照组比较，观察组APACHEⅡ评分低于对照组（0.05）。入院时2 组患者外周血CRP、ESR 及PCT水平差异均无统计学意义（0.05），治疗1 周时，2组患者外周血CRP、ESR 及PCT 水平均明显低于同组治疗前（0.05，0.01）；治疗后观察组CRP 水平明显低于对照组（0.05），而2 组ESR 及PCT 水平差异均无统计学意义（0.05）。见表1。

表1 2 组治疗前后APACHEⅡ评分及炎症指标检测值比较（±s）

表1 2 组治疗前后APACHEⅡ评分及炎症指标检测值比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△0.05，▲0.01；与对照组治疗后比较，#0.05

组别 APACHEⅡ评分（分）治疗前 治疗后CRP（mg/L）治疗前 治疗后ESR（mm/h）治疗前 治疗后PCT（ng/mL）治疗前 治疗后观察组（ =57）对照组（ =55）19.80±3.41 21.16±4.84 12.87±2.83▲#16.16±5.05△54.38±21.41 52.41±20.89 11.64±7.14▲#24.75±14.02▲18.60±20.19 19.11±6.92 12.33±2.69△11.47±3.34△3.85±1.69 3.53±1.05 0.59±0.64▲0.58±0.46▲

2.2 2 组治疗前后患者外周血清炎症细胞因子水平的比较入院时2 组患者外周血清IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1 及MIP-2 水平差异均无统计学意义（0.05）；治疗1 周时，2 组外周血清IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 水平均明显低于同组治疗前（＜0.01）；2 组外周血清IL-10 水平均高于同组治疗前，而观察组治疗前后比较差异有统计学意义（0.05），对照组前后对比差异无统计学意义（05）。治疗后观察组IL-6及TNF- 水平均明显低于对照组（＜0.05），而2 组IL-10、IL-1 及 MIP-2 水平差异均无统计学意义（0.05）。见表2。

表2 两组患者外周血清中IL-6、IL-10、TNF- 、IL-1 及MIP-2 的比较[（±s），pg/mL]

注：与同组治疗前比较，△.05，0.01；治疗后观察组与对照组比较，0.05

组别 IL-6治疗前 治疗后IL-10治疗前 治疗后TNF-治疗前 治疗后IL-1治疗前 治疗后MIP-2治疗前 治疗后观察组（ =57）对照组（ =55）34.79±14.94 32.31±14.52 17.04±2.74▲#19.72±3.26▲23.61±4.71 25.83±4.14 30.48±5.29△28.81±5.81 78.70±25.70 78.81±32.98 36.12±14.57▲#49.20±16.00▲52.05±26.30 51.41±20.70 19.06±4.92▲14.32±3.29▲45.71±18.39 45.24±13.24 26.38±9.32▲30.54±12.19▲

2.3 2 组治疗不良反应比较 治疗后，观察组发生1 例皮肤发红，2 例血肌酐轻度升高，3 例丙氨酸氨基转移酶轻度升高，1 例腹泻，不良反应发生率为12.28%；对照组发生2 例丙氨酸氨基转移酶轻度升高，2 例血肌酐轻度升高，1 例恶心，不良反应发生率为10.00%；2 组不良反应发生率差异无统计学意义（0.05）。

3 讨论

人群普遍筛查显示，我国40 岁以上人口中COPD发病率由2006年的8.2%升至2018年的13.6%[4-5]，且其发病率、致残率和病死率随着年龄增加而逐渐升高[2]。70 岁以上人群的病死率为20.3%，是40～49 岁人群的6.3 倍[6]，其中COPD 的急性加重（AECOPD）是导致COPD 死亡的重要因素[2]。目前是从患者主诉症状的突然变化（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰情况）来诊断AECOPD，病情重度的判定按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD) 诊治中国专家共识(2017年更新版)》中的推荐标准，根据患者临床表现分为3 级[3]，AECOPD Ⅰ级和Ⅱ级适合于普通病房治疗，而有呼吸衰竭累及生命危险者为AECOPD Ⅲ级，需要入住ICU 治疗。AECOPD Ⅲ级患者多数由医院急诊科首先接诊，ICU 是救治AECOPD Ⅲ级患者的重要场所，且该部分患者绝大多数是老年患者，而老年COPD 患者本身就是高风险人群，更易发生频繁的急性加重，生活质量更低，加剧疾病恶化并增加死亡风险[6]，治疗难度加大。

目前认为AECOPD 发病因素为多源性，最常见诱因是呼吸道感染，与感染相关的氧化应激也是病情难以控制的重要机制之一，由此导致IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 等各种致炎细胞因子水平迅速升高[7-8]，加重病情，从而导致进一步的多脏器衰竭，给治疗带来更大的困难。目前AECOPD Ⅲ级患者的治疗除ICU常规的危重症监测护理外，氧疗或机械通气支持、抗菌药物的应用、扩张支气管及静脉或吸入糖皮质激素等是AECOPD Ⅲ级患者的常规治疗措施。在此基础上及时应用能够抑制炎症因子和减轻AECOPD 过度炎症反应引起的损伤的药物将有益于AECOPD 尤其老年AECOPD Ⅲ级的患者康复。

本研究在老年AECOPD Ⅲ级患者常规治疗基础上应用乌司他丁进行1 周的治疗，结果显示，治疗1周时，2 组APACHEⅡ评分、各炎症指标及外周血致炎细胞因子IL-6、TNF- 、IL-1 及MIP-2 的水平均较治疗前明显降低，而具有炎症保护作用的IL-10 水平均较治疗前升高；治疗后观察组各指标中APACHEⅡ评分、CRP、IL-6 及TNF- 水平低于对照组。乌司他丁是从健康成年男性的新鲜尿液中分离纯化的一种糖蛋白，为广谱的酶抑制剂，它能够抑制多种蛋白酶的活性，稳定溶酶体膜，改善微循环，以及减少氧自由基、白三烯和炎性细胞因子等的释放，从而减轻机体炎症损伤，目前多用于脓毒症的辅助治疗[8-10]。在呼吸系统疾病中，研究[11-12]提示，乌司他丁可通过NFB 信号通路保护脂多糖诱导的急性肺损伤。

本研究结果表明，乌司他丁可有效抑制COPD 急性期患者致炎细胞因子的释放，减轻老年AECOPDⅢ级的患者机体炎症损伤，改善患者的病情，具有一定的临床应用价值。但本研究样本量偏少，可能影响结果的判断，ESR、PCT、IL-1 、MIP-2 及IL-10 较多指标治疗后组间差异并不明显，今后可通过增大样本量做进一步研究以减少偏差，验证本研究的结果，以期为临床上推广乌司他丁治疗老年AECOPD Ⅲ级的患者提供依据。