噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对COPD患者肺部炎性反应及肺功能的影响

吴飒 杨少朋 于超

（营口市中心医院呼吸科，辽宁 营口 115000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的主要特征为气流持续受限，可引起患者呼吸困难、慢性咳嗽、喘息等症状，若患者得不到不及时治疗，可进展为肺心病、呼吸衰竭等[1]。目前，临床常规治疗以抗感染、化痰、止咳等对症支持为主，可有效缓解患者的临床症状，控制病情进展，但整体疗效有限。噻托溴铵属于抗胆碱能药物，吸入后可作用于副交感神经末梢，减少乙酰胆碱的释放，从而扩张患者气道，解除平滑肌痉挛，以增强肺通气能力，促进呼吸困难等症状的消失[2]。但COPD以慢性炎性反应为病理基础，噻托溴铵单用抗炎效果欠佳。布地奈德福莫特罗属于复方制剂，是由糖皮质激素和β2受体激动剂组成，在进入肺部后可迅速抑制局部炎性反应，减轻肺组织损伤，且利于激动气道内β2受体，解除气道阻塞，降低气道高反应性[3]。鉴于此，本研究旨在分析噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗COPD的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取营口市中心医院就诊的COPD患者86例纳入本研究对象，时间为2018年6月至2020年6月，按随机数表法分为两组，各43例。本研究经医学伦理委员会批准。对照组男25例，女18例；年龄47～68岁，平均年龄（56.85±4.72）岁；病情分期：13例Ⅰ期、19例Ⅱ期、11例Ⅲ期；病程1～6年，平均病程（3.75±0.53）年；文化程度：15例高中、19例初中、9例小学；体质量指数18～27 kg/m2，平均体质量指数（23.11±1.38）kg/m2；吸烟史：27例吸烟、16例未吸烟。观察组男23例，女20例；年龄45～69岁，平均年龄（56.88±4.75）岁；病情分期：12例Ⅰ期、20例Ⅱ期、11例Ⅲ期；病程1～6年，平均病程（3.78±0.56）年；文化程度：16例高中、19例初中、8例小学；体质量指数18～27 kg/m2，平均体质量指数（23.16±1.42）kg/m2；吸烟史：28例吸烟、15例未吸烟。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①伴随呼吸困难、咳嗽等症状。②符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（实践版·2018）》[4]中的相关诊断。③肺功能测定为持续性气流受限。④患者及家属知情同意。排除标准：伴随肺结核等疾病；精神障碍；合并自身免疫系统疾病；肝、肾功能障碍；对本研究用药过敏。

1.3 方法 两组均予以解痉、平喘、抗感染等基础治疗。对照组予以噻托溴铵吸入粉雾剂（南昌弘益药业有限公司，国药准字H20130110）治疗，晨起时吸入每次18 μg，每日1次。观察组在对照组基础上加用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（AstraZeneca AB，国药准字H20140457）吸入治疗，每次4.5 μg，每日2次。两组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标 分别于治疗前和治疗3个月后比较两组的肺部炎性反应、肺功能和6 min步行距离。①肺部炎性反应：空腹采集两组3 mL静脉血，取得血清后，以酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。②肺功能：两组用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/FVC变化以肺功能测定仪检测。③血气分析指标：采用血气分析仪测定两组的血氧分压（PaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）水平。④6 min步行距离：记录两组6 min最远步行距离。⑤统计两组不良反应发生情况，包括头痛、心悸、口干等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺部炎性反应指标比较 与治疗前相比，两组治疗后的肺部炎性反应均减轻，且观察组炎性因子水平低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肺部炎性反应指标比较（ng/L，）

表1 两组肺部炎性反应指标比较（ng/L，）

2.2 两组肺功能指标比较 与治疗前相比，两组治疗后肺功能均改善，且观察组肺功能指标优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺功能指标比较（）

表2 两组肺功能指标比较（）

2.3 两组血气分析指标比较 观察组治疗后PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血气分析指标对比（mm Hg，）

表3 两组血气分析指标对比（mm Hg，）

2.4 两组6 min步行距离比较 两组治疗后6 min步行距离长于治疗前，且观察组长于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组6 min步行距离对比（m，）

表4 两组6 min步行距离对比（m，）

2.5 两组不良反应发生情况比较 对照组头痛1例、口干1例，不良反应发生率为4.65%；观察组心悸1例、头痛2例、口干1例，不良反应发生率为9.30%。两组不良反应发生率比较无差异（χ2=0.179，P=0.397）。

3 讨论

COPD发病机制尚未明确，临床普遍认为是由吸烟、化学物质吸入等外因和遗传、气道反应性增高或肺发育不良等内因综合所致。该疾病会造成气道阻塞，气流持续受限，从而降低患者肺通气功能，导致肺组织损伤。噻托溴铵属于长效抗胆碱能药物，在吸入后可迅速到达病灶组织，选择性阻断气道内M1和M2受体，发挥持续扩张支气管的作用，改善患者的肺通气功能，解除机体缺氧状态，从而加快动脉血气回升[5-6]。噻托溴铵还可阻止肺泡巨噬细胞分泌中性粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子，减少肺组织炎性浸润，促进肺部炎症尽快消失，但单药抗炎效果有限，加之COPD致病因素复杂，单用噻托溴铵不利于稳定病情。

慢性炎性反应是COPD发生发展的重要病理基础。IL-6、IL-8、TNF-α属于常见促炎因子。其中IL-6可诱导中性粒细胞聚集黏附，促进肺组织炎性浸润，加重肺部损伤；IL-8属于趋化因子，可激活中性粒细胞，加快局部炎性反应扩散；TNF-α是由单核细胞分泌的因子，可激活淋巴细胞、嗜酸粒细胞等，提高细胞分化增殖速度，介导多种炎性因子释放，协同损害肺组织[7-8]。本研究结果显示，观察组IL-6水平、IL-8水平、TNF-α水平、FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、6 min步行距离均优于对照组，且两组均无严重不良反应，表明噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗COPD患者的效果显著，可加快患者肺部炎性反应消失，纠正动脉血气异常，促进肺功能恢复，且不良反应少，利于增强活动耐力。布地奈德福莫特罗是由布地奈德和福莫特罗组成的复方制剂。其中布地奈德属于非卤化糖皮质激素，具有强效抗炎作用，可快速结合糖皮质激素受体，提高内源性皮质激素效能，并进入细胞核内结合糖皮质激素应答因子，阻止基因转录，从而抑制炎性介质分泌及释放，减少炎性细胞渗出，以促进水肿吸收，减轻肺部损伤，缓解患者临床症状[9-10]。福莫特罗属于长效β2受体激动剂，在吸入后可透过脂质膜，结合平滑肌细胞内β2受体，抑制平滑肌收缩能力，以持久舒张气道平滑肌，解除气道痉挛，改善患者肺通气功能。糖皮质激素可增强β2受体敏感性，增加平滑肌细胞内β2受体数量，而福莫特罗可扩张气道，使得糖皮质激素浓度快速升高，以发挥强效抗炎作用。在噻托溴铵基础上加用布地奈德福莫特罗则可进一步增强支气管扩张效果，以快速消除COPD症状，纠正机体缺氧状况，且利于气道炎症消退，减轻肺功能损害。但本研究仍存在一定局限性，考虑与纳入样本量较少等因素有关，后续仍需进一步扩大样本量，延长观察时间，并增加观察指标，开展多中心、大样本等证据等级较高的临床研究，以进一步论证本研究观点。

综上所述，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗可降低COPD患者体内IL-6、IL-8、TNF-α水平，减轻肺组织炎性损伤，改善动脉血气状况，以加快肺功能恢复，延长6 min步行距离，且安全性高。