万古霉素在不同体重新生儿中血药浓度分布情况分析

欧阳颖 沈乐 张羚枚 唐淑敏 周瑞瑜 谢心怡 阮扬皓

新生儿感染主要致病菌之一是耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）［1］，虽然细菌多重耐药现象严重，但均未发现对万古霉素耐药的菌株［2］。万古霉素对革兰氏阳性菌具有较好的抑制作用，对MRCNS 和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有明显的杀菌特性［3］。万古霉素治疗窗窄，对于婴幼儿、老年人和肾功能不全患者，临床上需采用治疗药物监测（therapeutic drug moni⁃toring，TDM）来保证安全和疗效。国内外指南共识指出：在接受万古霉素治疗时的血药谷浓度不能低于10 mg/L，对于复杂的感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎等应使万古霉素谷浓度维持在15-20 mg/L，以使AUC 0-24 h/MIC≥400［4］；对于新生儿，尤其是不同胎龄及体重的早产儿，应使血药谷浓度维持在10-20 mg/L［5］。由于相关临床应用的意见信息不足，指南中涉及新生儿尤其是早产儿万古霉素的用药方案较少［6-8］。基于此，本研究旨在根据不同体重新生儿分组，分析不同剂量及给药频率下的血药谷浓度情况，探讨万古霉素最佳用药方法。

1 临床资料

1.1 一般资料纳入中山大学孙逸仙纪念医院2015 年1 月至2020 年1 月使用万古霉素进行血药浓度监测的新生儿236 例，收集新生儿使用万古霉素的用药指针、用药时体重、药物用法用量及血药谷浓度监测等数据资料，研究新生儿在不同用药体重时万古霉素血药浓度情况。该研究已经过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会审批通过，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 血药浓度监测根据《万古霉素个体化给药临床药师指引》［5］，在万古霉素给药4-5 个维持剂量后，于下一次给药前30 min 内抽取静脉血2 ml测定万古霉素血药谷浓度。使用仪器为西门子血药浓度监测仪（VIVA-E）。采用酶联免疫法进行检测。

1.3 万古霉素剂量调整方案将10-20 mg/L 作为万古霉素最佳血药谷浓度，若经验性使用万古霉素后（初始用药剂量为10-15 mg／kg，新生儿0-7 d，间隔12 h 给药1 次；＞7 d，间隔8 h 给药1 次，疗程为7-30 d。）未达到目标谷浓度，则调整万古霉素使用剂量，当血药谷浓度＜5 mg/L时，剂量上调5 mg/L；当血药谷浓度为5-10 mg/L时，剂量上调3 mg/L；当血药谷浓度＞20 mg/L时，停药一次，同时剂量下调5 mg/L；之后再次于5 个维持剂量前30 min 测定万古霉素血药谷浓度。

1.4 万古霉素血药浓度研究方法根据用药体重（＜1.0 kg、1.0-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5 kg -4.0 kg、＞4.0 kg）分组，分析各组新生儿在不同给药间隔（q12h，q8h）、不同给药剂量（6-8 mg/kg、8-10 mg/kg、10-12 mg/kg、12-14 mg/kg、14-16 mg/kg、16-18 mg/kg、18-20 mg/kg）时的万古霉素浓度情况，并与经验剂量（10-15 mg/kg）下的血药浓度进行比较，总结两种结果的异同点。

1.5 统计学方法采用SPSS 26.0 进行统计学分析，正态分布的计量资料用（±s）表示，非正态分布的计量资料采用中位数表示。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患儿基本资料本次研究共纳入236 例患儿，其中男性144 例（61.02%），女性92 例（38.98%）。出生胎龄中位数为（34.28±7.29）周，出生身长均数为（43.52±6.12）cm，出生头围均数为（31.43±3.62）cm，出生体重均数（2.22±0.92）kg，其中出生体重≤1000g 患儿20 例（8.47%），1000g-1500 g 患儿46 例（19.49%），1500 g-2500 g 患儿69例（29.23%），2500 g-4000 g 患儿99 例（41.95%），＞4000 g 患儿2 例（0.85%）。

2.2 新生儿万古霉素血药谷浓度的整体分布情况见表1。

表1 236 例患儿给药后万古霉素初始浓度分布区间

2.3 新生儿在不同体重下的万古霉素浓度分布情况分别统计新生儿在不同用药体重（＜1.0 kg、1.0-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5 kg-4.0 kg、＞4 kg）、不同给药间隔（q12h，q8h）、不同给药剂量（6-8 mg/kg、8-10 mg/kg、10-12 mg/kg、12-14 mg/kg、14-16 mg/kg、16-18 mg/kg、18-20 mg/kg）下的万古霉素血药谷浓度情况，除去个数较少的分组（例数≤3）后，新生儿体重＜1.0 kg、q12h 间隔给药情况时，8-＜10 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（57.14%），浓度超标率最低（14.29%）；q8h间隔给药情况下，10-12 mg/kg 剂量组的4 个万古霉素浓度均达到标准浓度。当体重在1.0-1.5 kg、q12h 间隔给药时，6-8 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（66.67%），浓度超标率最低（16.67%）；q8h 间隔给药情况下，8-10 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（76.92%）。当体重在1.5-2.5 kg、q12h 间隔给药时，8-10 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（53.85%）；q8h间隔给药情况下，6-8 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（88.89%）当体重在2.5-4.0 kg、q12h 间隔给药时，10-12 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（43.48%）；q8h 间隔给药情况下，16-18 mg/kg 剂量组的万古霉素浓度达标率最高（80.00%）。由于体重＞4.0 kg 中的血药浓度例数均≤3，故不参与比较。统计结果详见表2-6。

表2 ＜1.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），（±s），n=26］

表2 ＜1.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），（±s），n=26］

给药频次例数给药剂量范围（mg/kg）6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 10-12 12-14平均血药浓度（mg/L）16.60 13.23±7.01 21.69±8.25 22.10 15.08±2.33 22.30±4.95＜5血药浓度范围（mg/L）5-10 q12h 171 00 00 1142 1（9.09）4（36.36）q8h 000 000 10-20 1（100）4（57.14）5（45.45）0 4（100）0 20 1（12.50）1（9.09）1（9.09）1（100）0 1（100）

表3 1.0-1.5 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

表3 1.0-1.5 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

给药频次血药浓度范围（mg/L）给药剂量范围（mg/kg）6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16例数6 21 14平均血药浓度（mg/L）14.73±5.20 13.23±7.01 16.80±5.36 20.90 16.73±7.71 17.85±4.69 18.19±6.68 20.68±7.07 21.40±4.20＜5 q12h 131 3 q8h 14 5-10 1（16.67）4（19.05）1（7.14）0 1（33.33）0 1（7.14）52 000000000 00 10-20 4（66.67）9（42.86）9（64.29）0 1（33.33）10（76.92）10（71.43）2（40.00）0＞20 1（16.67）8（38.10）4（28.57）1（100）1（33.33）3（23.08）3（21.43）3（60.00）2（100）

3 讨 论

万古霉素是临床上治疗革兰阳性菌感染的一线药物［1］。但其血药浓度过低可能会导致细菌耐药，治疗失败，而浓度过高则可引起不良反应。《2011 年万古霉素临床应用中国专家共识》已将其谷浓度标准提高为10-20 mg/L，以减少异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌的产生和提高临床有效率［4］。与成人相比，新生儿在使用万古霉素治疗时蛋白结合率低、肾脏清除率低、血清肌酐清除率低、消除半衰期长［5］，以上因素均可能影响万古霉素血药谷浓度，因此新生儿需应用治疗药物浓度监测来确保安全及疗效。

表4 1.5-2.5 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

表4 1.5-2.5 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

给药频次血药浓度范围（mg/L）q12h例数13 19 5-10 6（46.15）6（31.58）给药剂量范围（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 6-＜8 8⁃＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 16-＜18 3292 3 000 q8h 48 11＜5 0 1（5.26%）0 2（100）0 2（8.70）2（4.17）1（9.09）＞20 0 2（10.53）1（33.33）0 1（11.11）3（13.04）10（20.83）42平均血药浓度（mg/L）10.54±2.93 12.59±5.66 15.17±5.65 4.25±0.78 18.2±2.79 14.15±6.37 15.51±5.80 11.95±4.83 13.88±4.38 23.8±16.4 00 4（17.29）7（14.58）4（36.36）1（25.00）0 10-20 7（53.85）10（52.63）2（66.67）0 8（88.89）14（60.87）29（60.42）6（54.55）3（75.00）1（50.00）00 1（50.00）

表5 2.5-4.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

表5 2.5-4.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］

给药频次血药浓度范围（mg/L）给药剂量范围（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 18-＜20 8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 16-＜18 18-20例数16 23平均血药浓度（mg/L）7.65±3.66 10.02±4.65 10.17±2.11 19.80 10.46±3.62 11.99±4.42 12.88±6.29 10.46±4.59 12.56±2.65 12.23±7.05＞20 q12h＜5 4（25.00）2（8.70%）313 2 000 0000 q8h 63 21 3（4.76）2（9.52）1（3.125）2（3.17）3（14.29）953 000 5-10 7（43.75）11（47.83）2（66.67）0 17（53.125）20（31.75）7（19.05）4（44.44）1（20.00）1（33.33）10-20 5（31.25）10（43.48）1（33.33）1（100）14（43.75）38（60.32）12（57.14）5（55.56）4（80.00）2（66.67）000

表6 ＞4.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］（%.±s.n=7）

表6 ＞4.0 kg 新生儿在不同给药剂量下万古霉素浓度分布［例（%），±s］（%.±s.n=7）

给药频次例数血药浓度范围（mg/L）给药剂量范围（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 18-20平均血药浓度（mg/L）22.30±2.69 7.30±1.414 13.10±0.42 17.70＜5 10-20＞20 2（100）q8h 2221 0000 5-10 0 2（100）00 00 2（100）1（100）000

新生儿临床初始用药剂量多为10-15 mg/kg，日龄0-7 d，q12h 给药；＞7 d，q8h 给药，目标谷浓度应维持在10-20 mg/L，但有学者［9］按照此方法使用万古霉素后发现浓度达标率并不高，需要一次或多次调整剂量才能达到目标谷浓度。本研究中按照经验剂量给药下的初始谷浓度平均值为（13.69±6.53）mg/L，总体浓度达标率为50.85%，通过与唐莲［10］的研究结果进行比较，大部分未达标患儿可经过调整剂量或给药间隔后达到目标谷浓度。由此可见，以往经验给药方案并不能适用于所有新生儿患者。

经本研究讨论分析，为提高万古霉素谷浓度达标率，建议根据体重调整新生儿给药剂量：新生儿体重＜1.0 kg，日龄≤7 d，建议初始剂量为8-10 mg/kg（q12h）；日龄＞7 d，体重1-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5-4.0 kg，建议初始剂量分别为8-10 mg/kg、6-8 mg/kg 和16-18 mg/kg（q8h）。除此之外，其余分组由于万古霉素浓度达标率均较低、样本数太少或达标率相差较小，暂不予探讨合适的用药方案。本研究中，大于4 kg 的2 例足月儿在经验剂量为10 mg/kg，q8h 时血药浓度均大于20 μg/ml，在下调至7 mg/kg，q8h 时达到目标血药浓度，提示较低经验剂量的万古霉素依然会引起血药浓度过高，故血药浓度的监测是非常必要的。

综上所述，新生儿在使用万古霉素治疗时血药谷浓度范围较大，需要根据不同体重进行个体化用药，及时监测血药浓度，使其维持在安全有效范围内，减少副作用的发生。

总而言之，新生儿个体差异较大，在不同体重时的机体生理状态也不一样。对于极低出生体重儿和超低出生体重儿，肾功能不成熟，万古霉素半衰期较长，按经验剂量给药容易导致浓度过高，可以适当减少初始给药剂量，降低浓度超标、不良反应的发生率。正常出生体重儿按指引剂量给药浓度达标率不高，浓度值偏低，可能与新生儿细胞外液药物浓度较高，表观分布容积较大有关，因此血药浓度偏低，可以适当增加万古霉素初始给药剂量，提高浓度达标率，减少发展成耐药的可能性。