间歇性θ爆发式磁刺激治疗精神分裂症患者社会认知功能的临床效果☆

金莹 李觉 朱明环 朱娜 黄瑛 龚恒芬

认知功能损害是精神分裂症核心症状之一。认知功能通常分为神经认知功能和社会认知功能，其中社会认知功能是在社会生活中识别、理解、预测他人心理状态和行为等，并指导自身行为的能力[1]。近年研究发现社会认知与精神分裂症患者功能结局的相关性超过了神经认知，其干预治疗成为研究热点[2-3]。既往研究表明，抗精神病药物对社会认知功能无明显改善[4]，而社会心理干预历时长，推广存在困难[5]。既往有研究提示重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）具有改善精神分裂症患者社会认知功能的作用[6]。间歇性θ爆发式磁刺激 （intermittent theta burst stimulation，iTBS）是 rTMS的一种特殊模式，每次治疗时长不到4 min，疗效却与rTMS一致[7]。本研究使用iTBS辅助治疗精神分裂症，了解其对社会认知功能的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年7月至2021年6月在浦东新区精神卫生中心住院精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症诊断标准，无共病；②年龄18～65周岁，性别不限，右利手；③单一使用二代抗精神病药物达治疗剂量至少4周。排除标准：①有严重脑疾病或躯体疾病史；②妊娠或哺乳期妇女；③有癫痫发作史；④近8周做过电休克治疗，或既往接受至少8次电休克治疗而无效者；⑤有金属物体植入；⑥正在服用任何抗惊厥药物。共80例患者入组。

本研究经上海市浦东新区精神卫生中心伦理委员会批准。患者或家属签署知情同意书。

1.2 研究设计 本研究是为期4周的随机双盲对照研究。按1∶1比例，根据电脑随机号将患者分入真刺激组和伪刺激组各40例，仅iTBS治疗师知道受试对象分组情况。

1.3 治疗方案 给予真刺激组iTBS模式的rTMS刺激。采用四川君健万峰医疗器械公司重复经颅磁刺激治疗仪（型号RT-100），刺激磁头应用型号CCW120A圆形线圈。刺激部位为左前额叶背外侧皮质（left dorsolateral prefrontal cortex，LDLPFC）。观察确定患者的静息运动阈值（resting motor threshold,RMT），文献报告 iTBS在 80%～120%RMT时会产生比较理想的兴奋反应[8-9]，结合以往经验100%RMT是大多数精神分裂症患者能够忍受的最高强度，因此本研究刺激强度选择100%RMT。入组次日开始治疗，每天1次，每周5 d（周一至周五），干预4周，共20次。伪刺激组刺激方法为反转圆线圈，与头皮成180°，其它干预参数与真刺激组一致。

患者同时继续使用原有的二代抗精神病药物治疗，单一用药，药物剂量不变。

1.4 临床评估 两组被试分别在入组和治疗结束（第4周）时由2位精神科主治医师进行量表评估，2位评估者一致性较好，组内相关系数（interclass correlation,ICC）＞0.80。

1.4.1 社会认知评估 采用中国人面孔情绪测验系统（Chinese facial emotion recognition test,CFERT）[10]评估情绪认知功能。该测试展示42张面孔图片，分别呈现愤怒、厌恶、恐惧、悲伤、惊奇、高兴、平静共7种基本情绪，受试者根据观察选择图片对应的情绪种类及强度。核心指标是对情绪类别识别的准确程度，判断正确记1分，错误记0分；其次是对各情绪强度判断的评分，采用1～99分进行强度等级评分（平静情绪类型无程度等级评分）。

采用隐喻任务（hinting task,HT）[11]评估心理理论（theory of mind,ToM）的能力。HT包含10组两人对话的短句，每组对话以其中一人发出暗示结束，受试者需要回答讲话人的真实意图。每个短句0～2分，总分值0～20分，分值越高提示心理理论能力越好。

1.4.2 精神症状严重程度的评估 采用阳性与阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale,PANSS）[12]来评定精神分裂症症状的严重程度。PANSS量表分为阳性症状分量表、阴性症状分量表、一般精神病理分量表。评分越高，患者症状越严重。

1.4.3 不良反应评估 采用受试者主观描述不良反应的方法进行评估。

1.5 统计学方法 应用SSPS 20.0进行统计学分析。年龄、受教育年限、病程等资料组间比较采用独立样本t检验，性别、使用抗精神病药物种类等资料组间比较采用检验。量表评分采用重复测量方差分析，再进行简单效应分析，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料 治疗前两组患者年龄、性别、婚姻状况、受教育年限、职业、病程、药物治疗比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 患者一般资料

2.2 治疗前后社会认知量表评分 重复测量方差分析显示，情绪类别识别总分的分组与时间交互作用有统计学意义（F=44.55，P＜0.01），愤怒（F=5.27，P=0.02）、恐惧（F=20.74，P＜0.01）、悲伤（F=7.43，P=0.01）、惊奇（F=30.03，P＜0.01）表情 分的分组与时间交互作用有统计学意义，厌恶（F=0.56，P=0.50）、高兴（F=2.30，P=0.13）无统计学意义。治疗前两组各量表评分无统计学差异（P＞0.05）。治疗后真刺激组情绪类型识别总分（t=5.05，P＜0.01）及愤怒（t=2.64，P=0.01）、恐惧（t=3.42，P＜0.01）、悲伤（t=3.55，P＜0.01）、惊奇（t=4.84，P＜0.01）分高于伪刺激组，差异有统计学意义。治疗后真刺激组情绪类型识别总分及愤怒、恐惧、高兴、悲伤、惊奇、平静分均提升（P＜0.05），伪刺激组总分和惊奇、平静分也出现提升（P＜0.05）。见表2。

表2 真刺激组和伪刺激组治疗前后情绪类型识别评分

重复测量方差分析显示，情绪强度判断分的分组与时间交互作用：愤怒（F=23.18，P＜0.01）、恐惧（F=83.36，P＜0.01）、悲伤（F=55.90，P＜0.01）有统计学意义，厌恶（F=0.61，P=0.40）、高兴（F=0.03，P=0.87）、惊奇（F=0.08，P=0.79）无统计学意义。治疗后真刺激组恐惧（t=5.65，P＜0.01）、悲伤（t=6.84，P＜0.01）情绪强度判断分高于伪刺激组且有统计学意义。真刺激组治疗后愤怒、恐惧、悲伤分提高（P＜0.05），伪刺激组治疗前后无统计学差异 （P＞0.05）。 见表 3。

HT评分的分组与时间交互作用（F=23.29，P＜0.01）有统计学意义。治疗后真刺激组HT评分高于伪刺激组（t=3.71，P＜0.01）。真刺激组治疗后HT评分较治疗前提高（P＜0.05），伪刺激组治疗前后改变无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 治疗前后精神病性症状量表评分 重复测量方差分析显示，PANSS评分的分组与时间交互作用：总分（F=1.26，P=0.27）、阳性症状分（F=0.73，P=0.40）、一般病理分（F=0.55，P=0.46）无统计学意义，阴性症状分有统计学意义（F=11.61，P＜0.01）。治疗前基线水平，两组PANSS评分无统计学差异（P＞0.05）。治疗后真刺激组PANSS阴性症状量表分（t=-2.21，P=0.03）、总分（t=-2.16，P=0.03）低于伪刺激组。真刺激组治疗后PANSS阴性症状分量表、总分降低（P＜0.05），伪刺激组治疗前后改变无统计学意义（P＞0.05）。 见表 3。

表3 真刺激组和伪刺激组治疗前后情绪强度判断评分和HT评分

2.4 不良反应 真刺激组发生头晕1例、针刺感1例、头皮发麻2例，伪刺激组发生头痛1例、头晕1例、头皮发麻1例，两组比较差异无统计学意义（=2.23，P=0.53）。两组均未观察到癫痫、晕厥等严重不良反应发生。

3 讨论

本研究在抗精神病药物治疗的基础上合并iTBS刺激，改善了精神分裂症患者情绪认知和ToM评分，降低了阴性症状评分，且未出现严重不良反应。提示二代抗精神病药物联合iTBS治疗可改善精神分裂症患者社会认知功能和阴性症状，且具有较好的安全性。

情绪认知和ToM是社会认知的基础[13]。既往的研究支持经颅磁刺激能改善精神分裂症患者情绪认知和ToM，WOLWER等[6]用高频rTMS可改善精神分裂症患者的面部情绪认知，BARDI等[14]用rTMS刺激右颞顶叶联合区发现能改善精神分裂症患者的ToM。虽然目前尚无iTBS治疗精神分裂症患者社会认知功能的研究，但在健康人群中，DUMITRU等[15]发现iTBS可以改善健康志愿者的面部情绪认知能力，本研究结果与之一致。经颅磁刺激改善社会认知功能的机制并不明确，本研究的疗效可能与刺激部位有关。神经影像学研究认为前额叶等脑区是社会认知功能的神经基础，与精神分裂症患者情绪认知和ToM能力密切相关[16-17]。其他病种或刺激方法的研究也提示前额叶与社会认知功能密切相关，LANTRIP等[18]使用rTMS刺激抑郁症患者LDLPFC脑区改善了情绪认知能力，RASSOVSKY等[19]在精神分裂症患者LDLPFC脑区给予经颅直流电刺激，也发现患者情绪认知能力显著改善。此外，研究发现iTBS可促进长时程增强作用的产生[20]，还具有调节神经可塑性的能力[21]，这可能也是iTBS改善社会认知功能的神经生物学基础之一。

表4 真刺激组和伪刺激组治疗前后PANSS量表评分

本研究结果显示iTBS对情绪强度判断能力也有部分改善作用。既往的研究较少对情绪强度判断能力进行评估[22]，但对他人情绪强度的判断在人际交往中同样重要，相关研究也具有重要临床意义。本研究观察时间较短，但结果仍提示iTBS对精神分裂症患者情绪认知强度判断可能具有一定的治疗价值，或许增加刺激频次、延长随访时间会进一步增强iTBS对于情绪认知强度判断的提升作用，这有待于今后研究证实。

本研究还从精神症状改善的角度评估iTBS的疗效。既往研究发现iTBS治疗对精神分裂症阴性症状有一定的改善作用，而对阳性症状没有明显缓解作用[23]，本研究结果与此一致。本研究两组患者在治疗过程中均未出现癫痫、晕厥等严重不良反应，而头晕、针刺、头皮发麻感都为一过性不适，持续时间短，对患者躯体状况无影响，说明iTBS有较好的安全性。

本研究存在一定不足之处。首先是观察时间短，对社会认知功能的远期影响没有进行随访。其次是对社会认知功能的评估不全面，社会认知功能包含情绪认知、心理理论、社会感知、归因偏差等4个主要部分[3]，而本研究仅涉及其中2个部分。这是因为社会认知的社会感知和归因偏差2个领域的测试工具尚不成熟，研究结果异质性较大[24]。但作为社会认知功能的重要组成部分，在以后的研究仍有必要将其纳入到评估中。非侵入性神经磁刺激在精神分裂症患者社会认知功能方面的研究尚处于初步阶段，今后有必要扩大样本，选择不同刺激频率、刺激部位、刺激次数等参数进行深入研究，以进一步认识iTBS对于精神分裂症患者社会认知功能改善的临床价值。

描述统计检验结果需注意的问题

论文描述统计检验结果时，应注意以下问题：

1.P值指零假设成立的前提下，出现目前样本数据对应的统计量（如t值、F值、值等）乃至更极端数值的概率。因此，描述统计检验结果时应给出统计量（如t值、F值、值等）和P值。

2.目前统计分析软件已可以计算精确的P值，文中应报告精确的P值。当P值过小，统计软件输出结果P值为“0.000”，是因为目前小数位数不足以显示有效数字，在文中描述结果应写为“P＜0.001”或“P＜0.01”。

3.当P＜0.05时，其统计学含义为可以拒绝零假设,因此可以得到“组间差异有统计学意义（significant difference）”的结论，而不译作“有显著差异”。更不能因为P值较小，如P＜0.01，而称“差异非常显著”。