聚乙烯吡咯烷酮粉碎过程残留单体及其脱除方法研究

孙旭东，张森林，张军伟，吕久利

博爱新开源医疗科技集团股份有限公司，河南 焦作 454450

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）的均聚物，是一种水溶性高分子聚合物，可用于制药、个人护理和日用工业等众多领域。PVP 按分子量大小分为若干等级，常通过Fikentscher公式的K值表示。市售粉末状PVP 产品常采用溶液自由基聚合再经过干燥等工序加工而成，K值较低的产品通常采用喷雾干燥加工而成，而K值较高的产品溶液黏度大，喷雾干燥难度较大，因此多采用滚筒或带式干燥方法，先将聚合物干燥成片状，再经过粉碎成为粉末产品。

PVP 产品中常含有一定量的残留单体NVP，而NVP 单体具有毒性，需要尽可能降低其含量以满足完全安全要求，国内外药典已明确要求其含量低于10 mg/kg[1-2]。目前工业上使用或已有报道的残留单体的消除方法有引发剂法、酸性水解法、活性炭吸附法、离子交换树脂吸附法、溶剂萃取法、超滤法和超声波辐射法等[3-11]，但这些方法都是针对PVP 聚合物溶液的残留单体脱出，并不适用于固体或粉末状PVP 产品，也未见固体或粉末状PVP 产品的残留单体脱除方法的相关报道。

为促进PVP 产品质量的提高，本工作以高K值PVP 粉末产品的制备过程为研究对象，采用高效液相色谱法（HPLC）为主要测试手段，探索PVP 粉碎过程中残留单体的变化规律及存在形式，考察不同脱除方法的工艺效果。

1 实验部分

1.1 实验方法

采用真空带式干燥机将PVP 聚合液（P-i）干燥得片状PVP，再采用FDV-2HP 气引式粉碎机将片状PVP 粉碎成一定粒径的小颗粒（SP-i）或粉体（OS）。粉碎后，取样50 g，分别在真空干燥箱、旋转蒸发仪和鼓风干燥箱等设备中通过加热、真空或加热真空相结合下脱除残留单体NVP（OS-i）。并通过U3000 高效液相色谱检测样品的残留单体、采用乌氏黏度计（毛细管直径φ为0.66 mm）测定K值、Malvern 3000 激光粒度仪测定粒径和智能粉体测试仪BT-1001 测定粉体性能等，确定消除残留单体的效果和最佳方案。

1.2 检测方法

K值测试：精确称量1.0 g PVP 样品，在100 mL 容量瓶中定容，配制成10 g/L 溶液，用乌氏黏度计测定样品流出时间（t）；并测定纯溶剂（纯水）流出时间（t0），然后以Fikentscher 公式（1）计算可得[2]。

式中：η为溶液的相对运动黏度，为溶液流出时间与纯溶剂（纯水）流出时间的比值；c为测试溶液的浓度，g/L。

残留单体NVP 测定：以药典方法[1-3]采用高效液相HPLC 外标法测定。

粒度分布：采用Malvern 3000，干法进样，直接测试。

粉体性能：采用BT-1001 智能粉体性能测试仪直接测试，设备自动读数，测试休止角、崩溃角、平板角和差角等粉体流动性指标。其中：在静平衡状态下，堆积粉体的自由表面与水平面之间的所夹锐角为休止角，休止角越小，粉体的流动性越好；堆积的粉体在一定外力冲击下，堆积粉体崩塌后自由表面与水平面之间的所夹锐角为崩溃角，崩溃角越小，粉体的流动性越好。休止角与崩溃角之差为差角，差角越大，粉体的飞溅性越强。将埋在自有堆积粉体的平板垂直向上提起，堆积粉体受到平板向上的冲击，粉体自由表面（斜面）与平板之间的夹角为平板角，平板角越小粉体在冲击作用下的流动性越强。

2 结果与讨论

2.1 PVP 干燥、粉碎过程中残留单体含量的变化

表1 为PVP 加工过程中NVP 残留量的变化情况。由表1 可知，PVP 聚合液的残留单体较低，经真空带式干燥成片状物，检测发现残留单体升高；片状物经粉碎加工成粉末时，残留单体再次升高，粉末状PVP 成品中残留单体量远超初始聚合液，且普遍超过10 mg/kg，无法满足中国以及欧美等国家药典标准要求。

表1 PVP 加工过程中NVP 残留量的变化Table 1 Effect of NVP residual during PVP process

为考察粉碎工序的影响，通过改变粉碎条件将同一批片状PVP 样品加工成粒径明显不同的PVP产品，对比残留单体的变化，结果如表2 所示。由表2 可知，同一样品，粉碎越精细，残留单体增加幅度越大。

表2 PVP 粉碎过程NVP 残留的影响Table 2 Effect of milling process on residual NVP

基于上述结果，将国外进口PVP 产品做粉碎和热处理进行对比研究，结果如表3 所示。由表3可知，将PVP 产品碾碎，其中残留单体也出现升高的现象，且低残留单体的样品中NVP 增长幅度较大，残留单体高的样品增长幅度较小。另外，加热处理对于残留单体的影响较小，基本可以忽略。

表3 进口PVP 粉碎及加热处理后NVP 残留的影响Table 3 Effect of heating and milling treated for abroad PVP sample on residual NVP

上述结果表明，PVP 聚合液在干燥、粉碎过程中，残留单体NVP 含量会升高，且为普遍现象，为控制PVP 成品残留单体NVP 低于10 mg/kg 需要采用专门的控制方案。

2.2 干燥和粉碎过程残留单体浓度升高的机理

研究[10]发现，PVP 的氧化降解主要在仲碳基A 和叔碳基B 位，如图1 所示。基于粉碎加工过程的单体残留量升高现象推断，粉碎加工过程降解及残留单体产生与紫外光无氧条件的降解现象基本一致，即B 位降解为主，其B 位降解生成NVP 的过程如图2 所示。

图1 PVP 的降解位Fig.1 The degradation site of PVP（A）secondary carbon position;（B）tertiary carbon position

图2 PVP 的B 位降解与NVP 生成机理Fig.2 Mechanism of NVP generation for B-site degradation of PVP

2.3 NVP 在PVP 颗粒及粉末中的存在形式

PVP 溶液经过真空带式干燥后，NVP 单体残留量基本不变或轻微增加，说明残留单体主要被包裹在不规则片状PVP 内部，极少部分粘附在不规则片状PVP 表面。经粉碎后，原被包裹在内部的NVP部分由于颗粒的破损而释放，粘附于粉末PVP 表面。粉碎过程中，由于B 位降解生成NVP，且全部粘附在粉末状PVP 表面，导致NVP 残留量增加，如图3 所示。

图3 残留单体NVP 在PVP 颗粒中位置示意Fig.3 Schematic diagram of the residual NVP in PVP particles/flakes

2.4 高温脱除残留单体

基于小分子单体受热挥发的特性，将等量粉碎成粉末的PVP 样品平铺在样品盘内，通过高温加热，促进挥发以脱除粘附在PVP 粉末表面的NVP 单体。因为PVP 的玻璃化温度（Tg）不超过185 ℃，为避免高温熔融时物料物性变化，设定不超过160 ℃的高温脱除实验，结果见表4。结果表明，仅通过常压加热的方式，并不能有效地脱除残留单体，且会加速PVP 颜色的变化和K值衰减，而真空条件下加热处理的样品K值衰减明显较小，对NVP 脱除较为明显。

表4 加热温度对NVP 残留的影响Table 4 Effect of the heated temperature on residual NVP

2.5 动态负压下脱除残留单体

PVP 粉末中NVP 粘附于PVP 颗粒表面，高温加速了分子及其链段的震动，但不能有效地脱除残留单体，但在真空条件下可少量脱出残留单体NVP。为此结合负压及其它外力，将车间粉碎的PVP产品50 g 放入1 L 的旋蒸瓶中，在140 ℃下常压或真空旋蒸干燥，脱除粘附在PVP 粉末表面的NVP单体，结果见表5。表5 结果显示，在真空或常压下，140 ℃旋蒸干燥法均可脱除部分粘附的NVP 单体；但常压下K值的降解更为严重，且粉体颜色发生变化。

表5 脱除压力对NVP 残留的影响Table 5 Effect of removal pressure on residual NVP

2.6 动态负压脱残时间的影响

在1 L 旋蒸瓶中加入50 g 已粉碎的PVP 样品，在50 r/min 下加热至140℃，在一定的真空或常压下脱除残留单体NVP，考察不同脱残时间下NVP 的去除情况，结果见表6。由表6 可知，随着旋蒸干燥时间的延长，真空下PVP 中NVP 含量连续下降，3 h 可将NVP 残留量从13.3 mg/kg 降到3.6 mg/kg，去除率达72.9%。常压条件下，NVP 含量则出现先降低后上升的情况，同时粉末颜色发生较大黄变，这可能是氧化降解引起的。真空和常压条件下的K值均出现降低，常压降低幅度更大。

表6 脱除时间对NVP 残留的影响Table 6 Effect of removal time on residual NVP

2.7 脱除方法对粉体性能的影响

将脱除残单体前后的样品分别采用激光粒度仪分析其粒径变化，结果见图4。由图4 可知，样品处理前后的粒径变化很小，基本可以忽略不计。对不同方式脱除后样品的粉体性能进行了分析，结果见表7。由表7 可知，其中休止角变化仅约1°左右，休止角主要体现的是粉体的流动性，其变化越小说明脱残前后粉体的流动性差异越小；振实密度、松堆密度、压缩度（压缩度是指粉体的振实密度与松堆密度之差与振实密度的百分比，反应两种状态下粉体体积减小的程度。压缩度越小，粉体的流动性越好）三者基本维持不变，表明负压加热脱残过程粉体的颗粒致密性和膨胀性不变，进一步证明负压加热处理前后的样品颗粒性能基本未发生变化，相关数据如表7 所示。

图4 动态负压脱除残单样品与原样的粒径分布曲线Fig.4 Particle size distribution for original and removal monomer sample

表7 脱除残留单体样品的粉体性能Table 7 Powder properties of removal monomer samples

3 结 论

片状PVP 的残留单体N-乙烯基吡咯烷酮大部分包裹在片状产品的内部，少部分粘附在片状产品表面，粉碎加工使包裹的部分NVP 因破碎而释放至表面，粘附在粉碎后PVP 颗粒表面。

片状PVP 在粉碎加工过程中因分子链段的机械、氧化降解，生成NVP，且粉碎的粒径越小，生成的单体含量越高。粉碎时生成的单体NVP 附着在PVP 颗粒/粉体表面，可通过物理的方式脱除。研究表明最佳的单体脱除方式为约140 ℃动态负压脱除，NVP 残留量可降低到3.60 mg/kg，脱除残留单体后的PVP 产品外观、粒径和粉体性能均不受影响，仅K值略有下降，可满足国内外药典要求。