长时程亚低温治疗对重度颅脑损伤患者脑损伤标志物及氧化应激指标的影响

杜延平，梁建广，王玉海，金东，何新俊，吴春富

1.无锡市中医医院神经外科，江苏无锡214001；2.解放军904医院神经外科，江苏无锡214044

前言

重型颅脑损伤是由于外力作用于头部所致，具有起病急、病情变化快等特点，是导致神经功能障碍的主要因素［1］。重型颅脑损伤出现致残、短期内死亡等不良预后者高达50%［2］。亚低温疗法是指采用物理及药物干预的方式将患者体温降低至目标水平，近年来逐渐应用于心外科及神经外科患者的辅助治疗，特别对于重型颅脑损伤患者，亚低温疗法有利于降低颅内压、减轻脑水肿、改善由严重创伤应激反应引起的机体高代谢状态，发挥脑保护作用，降低继发性脑损伤发生风险［3-4］。虽然，目前亚低温用于辅助治疗重度颅脑损伤患者的疗效已经得到证实，然而在亚低温时程选择方面仍存在争议［5-6］。为此，本研究对62 例重度颅脑损伤患者进行回顾性分析，从凝血功能、脑损伤情况、氧化应激程度、并发症以及短期预后等方面比较不同时程亚低温疗法的临床疗效，以期为亚低温疗法的时程选择积累数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月～2019年1月期间无锡市中医医院收治的62例重度颅脑损伤患者。纳入标准：（1）有明确颅脑外伤史；（2）经CT、MRI 确诊为重度颅脑损伤；（3）受伤至入院时间≤4 h；（4）格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8 分；（5）年龄18～80 岁；（6）患者家属签署知情同意书。排除标准：（1）入院时脑死亡；（2）伤后存活时间<1 周；（3）合并除颅脑外伤外其他重大外伤；（4）合并恶性肿瘤；（5）高血压脑出血、血管瘤破裂、脑梗死及癫痫患者；（6）凝血功能异常患者。根据治疗方式将62 例患者分为短时程亚低温治疗组（对照组,n=30）和长时程亚低温治疗组（观察组,n=32）。对照 组 中男18 例、女12 例，年龄35～80 岁，平均（55.27±11.34）岁，受伤至入院时间（2.86±1.02）h，入院时GCS 评分（5.27±1.89）分，受伤部位为硬膜下血肿、脑挫裂伤、硬膜外血肿及弥漫性轴索损伤，分别为16、8、4、2 例，合并高血压、糖尿病患者分别为7、8例；观察组中男19 例、女13 例，年龄37～79 岁，平均（55.80±12.11）岁，受伤至入院时间（2.79±1.15）h，入院时GCS 评分（5.33±1.90）分，受伤部位为硬膜下血肿、脑挫裂伤、硬膜外血肿及弥漫性轴索损伤，分别为14、9、6、3 例，合并高血压、糖尿病患者分别为9、7例。两组患者一般资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者入院后立即清创、止血，根据影像学检查结果确定手术部位，行开颅血肿清除术与（或）去骨瓣减压术，术后监测患者生命体征，并给予常规止血、抗感染、脱水、抗炎、维持电解质平衡、降低颅内压、营养神经以及抑酸护胃等基础对症治疗，若患者出现呼吸困难应行气管插管或气管切开以辅助呼吸。观察组采取长时程亚低温治疗：采用RC-2000亚低温治疗仪（冰帽+冰毯，北京禾和春科技有限公司）对患者进行降温，仪器由全电脑控制，智能化高，采用进口感温管，温度控制可靠灵敏，具有降温速度快、噪音低、环保、控温、显示直观、工作可靠等性能。通过内置传感器监测毯帽温度，降温速度1.0～1.5 ℃/h，肛温目标为33 ℃～35 ℃，持续5 d，泵入氯丙嗪、苯磺酸阿曲库铵、异丙嗪各200 mg用于肌松及镇静处理；复温，升温速度为每4～6 h 升高1 ℃，肛温目标36.5 ℃～37.5 ℃；停用肌松剂、镇静剂、撤下呼吸机及亚低温治疗仪。对照组采取短时程亚低温治疗，肛温降至32 ℃～34 ℃后持续2 d，其余治疗步骤同观察组。

1.2.2 观察指标（1）凝血功能指标：分别于治疗前、治疗后第6 天（即观察组完成治疗后次日），采用STA-Compact 型全自动血凝仪（法国, Stago）测定两组患者外周静脉血凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）及D-二聚体（D-D）水平。（2）脑损伤标志物：分别于治疗前、治疗后第6 天，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定两组患者外周静脉血髓鞘碱蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100 蛋白（S-100B）水平，ELISA 试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。（3）氧化应激指标：分别于治疗前、治疗后第6 天，采用TBA 比色法测定两组患者外周静脉血丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，检测试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。（4）并发症：记录两组患者术后30 d 内颅内血肿、胃肠动力减弱、泌尿系感染、肺部感染、应激性溃疡等并发症发生情况。（5）昏迷时间、30 d致残率及30 d病死率。

1.3 统计学处理

数据分析采用SPSS23.0 软件进行，统计数据符合正态分布。计量资料用均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料用［n（%）］表示，比较采用χ2分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后凝血功能指标比较

治疗前，两组患者PT、TT、APTT 及D-D 水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后第6 天时，两组患者血清PT、TT、APTT水平均高于治疗前（P<0.05），且观察组高于对照组（P<0.05）；治疗后第6 天时，两组患者血清D-D水平均低于治疗前（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05）。详见表1。

表1 两组患者治疗前后凝血功能比较（xˉ± s）Tab.1 Comparison of coagulation function between two groups of patients before and after treatment (Mean±SD)

2.2 两组患者治疗前后脑损伤标志物水平比较

治疗前，两组患者血清MBP、NSE、S-100B 水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后第6 天时，两组患者血清MBP、NSE、S-100B 水平均低于治疗前（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后脑损伤标志物水平比较（± s）Tab.2 Comparison of brain injury marker levels before and after treatment in two groups (Mean±SD)

表2 两组患者治疗前后脑损伤标志物水平比较（± s）Tab.2 Comparison of brain injury marker levels before and after treatment in two groups (Mean±SD)

*表示与同组治疗前比较，P<0.05

组别对照组观察组t值P值n 30 32 MBP/mg∙L-1治疗前20.25±3.11 20.48±3.35 0.282 0.779治疗后第6天17.53±2.06*15.70±1.89*3.677 0.000 NSE/ng∙L-1治疗前49.66±8.15 50.09±7.28 0.221 0.826治疗后第6天44.57±6.30*41.15±5.38*2.323 0.024 S-100B/ng∙L-1治疗前10.35±2.66 10.29±2.85 0.086 0.932治疗后第6天8.48±2.03*7.10±1.84*2.831 0.006

2.3 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

治疗前，两组患者血清MDA、SOD 水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后第6 天时，两组患者血清MDA、SOD 水平均低于治疗前（P<0.05），且观察组低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（xˉ± s）Tab.3 Comparison of oxidative stress indexes between two groups of patients before and after treatment (Mean±SD)

2.4 两组患者并发症发生情况

对照组中出现颅内血肿、胃肠动力减弱、泌尿系感染、肺部感染、应激性溃疡的患者分别为2、7、4、2、3例，观察组中分别为1、8、3、3、1例，两组患者并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5 两组患者昏迷时间、30 d致残率及30 d病死率比较

观察组患者昏迷时间较对照组缩短，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组患者30 d致残率及30 d病死率均低于对照组，但两组间差异无统计学意义（P>0.05）。详见表4。

表4 两组患者昏迷时间、30 d致残率及30 d病死率比较Tab.4 Comparison of coma duration,30-day disability rate,and 30-day mortality rate between two groups

3 讨论

3.1 亚低温及治疗时程选择

重度颅脑损伤是指严重的颅脑外伤，GCS 评分为<8 分，是危重病医疗领域的一个重大且具有挑战性的疾病［7］。一般来说，重度颅脑损伤分为两个独立的时期：原发性脑损伤和继发性脑损伤，原发性脑损伤是指脑实质（组织、血管）在创伤过程中发生的物理性损伤，若没有及时采取有效治疗措施，患者可能在随后的几小时至几天内，引发继发性脑损伤［8］。亚低温是目前用于重型颅脑损伤辅助治疗的重要方式之一，其温度范围从32 ℃到35 ℃［9］。研究证实亚低温状态下损伤脑组织的氧代谢率下降，从而降低氧自由基及毒性代谢产物的释放量，减轻由脑组织水肿而引发的继发性脑损伤［10］。此外，亚低温可调解脑血流量，有效阻断Ca2+内流，抑制兴奋性氨基酸等物质释放，促进神经元泛素的合成，阻断神经元凋亡途径，进而保护神经功能。亚低温治疗仪通过与患者身体接触进行热量交换，进而达到控制患者体温的目的［11］。目前临床中用于重型颅脑损伤治疗选择较多的亚低温时程为2 d，而此类患者发病后5 d内为最佳治疗时期［12］，故本研究主要采用短时程（2 d）、长时程（5 d）两种方案对患者进行治疗。

3.2 不同时程亚低温对凝血功能指标的影响

颅脑损伤可引起激活凝血系统，使机体处于高凝状态，诱导纤溶亢进，使颅内血栓形成风险增加，不利于患者预后［13-14］。本研究发现观察组患者治疗后血清PT、TT、APTT 水平高于对照组，D-D 水平低于对照组，提示观察组患者凝血功能更优，这是由于亚低温治疗有效缓解了颅脑损伤所诱导的高凝纤溶机体异常，而长时程亚低温治疗在凝血功能改善方面效果更优，可能是由于其长期抑制凝血因子与凝血酶释放，并阻止凝血酶原过度激活。李鸿炜等［15］提出相较于短时程，长时程亚低温疗法有利于缓解重型颅脑损伤患者血液高凝状态，与本研究结果一致。

3.3 不同时程亚低温对脑损伤及氧化应激的影响

脑组织损伤是重度颅脑损伤患者的主要表现，因此评估其损伤程度可直接反映临床效果。本研究中观察组患者治疗后血清MBP、NSE、S-100B、MDA、SOD水平均低于对照组，提示观察组患者氧化应激反应受到一定程度抑制，且脑损伤程度更轻微，分析原因是由于亚低温治疗对自由基生成进行了抑制，降低脑代谢水平及脑组织氧化程度，较少脑组织氧耗［16-17］，因此两组患者脑损伤及氧化应激指标均较治疗前有所改善，而长时程亚低温改善程度更大可能是由于患者脑挫伤水肿程度于创伤后3 d 到达高峰，而短时程亚低温疗法于2 d 后开始复温，因此与长时程亚低温相比，短时程亚低温对与脑挫伤水肿引起的继发性脑损伤的保护功能较小。李鸿炜等［15］也得出了长时程亚低温有利于进一步降低重度颅脑损伤患者术后NSE 水平的结论；李志刚等［12］同样认为，过短时间的亚低温治疗对于继发性脑损伤的预防效果较小。彭越等［18］将不同时程亚低温与静脉溶栓疗法相结合，发现长时程亚低温有利于改善患者神经功能及SOD、MDA含量，与本研究结果一致。

3.4 不同时程亚低温对并发症及短期疗效的影响

本研究中两组患者颅内血肿、胃肠动力减弱、泌尿系感染、肺部感染、应激性溃疡等并发症发生率及30 d致残率和30 d病死率差异无统计学意义（P>0.05），提示长时程亚低温治疗并未增加并发症发生风险，同时也对短期疗效无明显影响，与余菲等［19］提出的“长时间与短时间亚低温治疗组患者，短时间内死亡率及并发症发生率差异无统计学意义”这一结论相同。王松凡等［6］也提出，长时程亚低温治疗虽然可改善患者预后，但并不能降低其短期病死率。

综上所述，长时程亚低温治疗有利于改善重度颅脑损伤患者凝血功能，降低脑损伤标志物水平及氧化应激损伤，缩短昏迷时间，且不增加并发症发生风险，值得在临床中推广应用。