血清脂蛋白(a)水平与绝经后女性新发冠心病及其严重程度的相关性研究

孟杰杰 刘东升 白春兰 孙亚召 李彬

061000 沧州市人民医院心内二科

冠心病在绝经前女性中是一种相对罕见的疾病，然而她们在绝经后更年期过渡期间脂质代谢发生紊乱，同时缺乏雌激素对血管保护作用，导致其冠心病的患病率明显增加[1]。脂质代谢障碍是冠心病的主要危险因素之一，其中脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)，Lp(a)]是在肝脏合成，由低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)微粒和二硫键连接的载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、ApoB-100构成[2]，具有促进动脉粥样硬化和抗纤溶作用，是一种用于评估心血管疾病的遗传风险因子[3]。近期大量临床研究显示，高Lp(a)可显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)风险，甚至与急性心肌梗死患者主要不良心脏事件相关[4-6]，可见Lp(a)与一般人群冠心病的高风险显著相关。然而，关于Lp(a)升高能否预测女性罹患冠心病风险尚存在争议，JUPITER试验发现Lp(a)不能预测女性冠心病风险[7]与Cook等[8]研究结果并不一致。因此，本文通过研究Lp(a)对绝经后女性新发冠心病的预测价值及其与冠状动脉病变严重程度的相关性，探讨Lp(a)能否作为该特殊人群新发冠心病风险预测因子及血脂干预治疗新靶点。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。纳入2017年6月至2019年6月于沧州市人民医院胸痛中心住院，首次出现胸闷、胸痛症状的绝经后女性283例。入选和分组标准：(1)绝经后状态定义为至少1年没有月经；(2)因首次心绞痛样胸痛在我中心住院行冠状动脉造影显示至少一根冠状动脉血管狭窄>50%纳入冠心病组(136例)，年龄48～84岁，平均(64.0±8.5)岁；冠状动脉造影正常或冠状动脉血管狭窄<50%纳入非冠心病组(147例)，年龄49～86岁，平均(63.9±7.9)岁。排除标准：(1)合并心肌病、先天性心脏病、心脏瓣膜病等；(2)心肌梗死史、既往行经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植术；(3)严重肝、肾功能不全；(4)恶性肿瘤；(5)自身免疫性疾病。本研究经沧州市人民医院伦理委员会批准(批准文号：K2020-批件-032)，患者及家属均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集及血样测定 收集患者一般临床资料，包括年龄、体质指数(body mass index，BMI)、吸烟史、糖尿病史、高血压病史、冠心病家族史等。入选患者均在冠状动脉造影前隔夜禁食12 h后抽取静脉血样本，采用日本XE-2100型全自动生化分析仪测定血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、ApoA-1、ApoB、肌酐和尿酸水平等，采用免疫透射比浊法检测血清Lp(a)含量。所有检测都严格按照标准操作和ISO15189实验室质量规程进行。

1.2.2 冠状动脉造影 冠状动脉造影由我中心的心内科专业医师操作完成。采用标准Judkins法，每支血管至少3个以上的多体位投照，采用直径法测定病变血管的狭窄程度。冠心病的严重程度用Gensini评分(GS)来表示，根据美国心脏协会制订的冠状动脉血管图像分段评价标准和GS系统对每支血管狭窄程度进行定量分析：GS根据管腔狭窄的百分比计算，狭窄程度<25%，计1分；25%～50%，计2分；50%～75%，计4分；75%～90%，计8分；91%～99%，计16分；100%闭塞，计32分。冠状动脉左主干系数为5；左前降支(left anterior descending artery，LAD)近段和左回旋支(left circumflex artery，LCX)近段分别为2.5；LAD中段为1.5；LAD远段、LCX中段及远段、右冠状动脉(right coronary artery，RCA)为1；其他小分支节段为0.5。然后，将评分分别乘以病变在冠状动脉定位的系数，对每位患者计算各病变支得分总和即为该患者的GS[9]。根据GS将冠心病组患者又分为了低GS组(GS<18，47例)、中GS组(19≤GS≤35，44例)和高GS组(GS>36，45例)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组女性基线资料

冠心病组与非冠心病组女性的年龄、吸烟史、冠心病家族史、TG、TC、LDL-C、ApoB、尿酸和肌酐等比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。冠心病组女性的血清Lp(a)水平、糖尿病和高血压患病率、BMI均明显高于非冠心病组，而HDL-C、ApoA-1水平明显低于非冠心病组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表1。

表1 两组女性基线资料比较

2.2 血清Lp(a)水平与绝经后女性新发冠心病的关系

单因素logistic回归分析显示，血清Lp(a)水平与绝经后女性新发冠心病存在相关性(OR=3.154，95%CI：1.782～5.583，P=0.000)；在调整多种变量包括年龄、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、TG、HDL-C和LDL-C等后，多因素logistic回归分析显示，Lp(a)仍是绝经后女性新发冠心病的独立危险因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，见表2。

表2 绝经后女性新发冠心病危险因素的logistic回归分析

2.3 血清Lp(a)水平与绝经后女性冠状动脉病变严重程度的关系

高GS组血清Lp(a)水平明显高于中GS组和低GS组[(260.41±78.04)mg/L比(227.07±68.51)mg/L比(195.49±47.90)mg/L]，提示血清Lp(a)水平随GS增加显著升高(F=11.092，P=0.000)，见表3。Pearson相关分析显示，Lp(a)与GS呈正相关(r=0.311，P<0.001)。

表3 不同GS分组的女性冠心病患者基本资料比较

2.4 血清Lp(a)水平对绝经后女性新发冠心病的预测价值

采用ROC曲线分析血清Lp(a)水平对绝经后女性新发冠心病的预测价值，曲线下面积为0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)。此外，Lp(a)预测冠心病的最佳临界值为243.50 mg/L，其敏感度为76.5%，特异度为87.1%。

3 讨论

自ASCVD的胆固醇学说诞生以来，发现心血管残余风险(residual cardiovascular risk)与冠心病不良预后有关，除血压、血糖等非血脂因素外，血脂相关残余危险因素更受关注[10-12]。欧洲新指南对ApoB、Lp(a)等心血管残余风险更为重视，强调血脂新靶点Lp(a)的临床筛查的重要性[13]。研究表明，他汀可使ASCVD风险显著降低，但基线Lp(a)水平较高的患者单纯使用他汀不能达到最佳的预防目的[14]。为了明确他汀类药物对Lp(a)的影响，Tsimikas等[15]研究发现服用他汀类药物在降低LDL-C的同时，Lp(a)水平较服用安慰剂组明显增加，可能这正是高危人群良好控制血脂后，心血管风险依然高于一般人群的原因之一。美国国家脂质协会(NLA)提出应用Lp(a)水平指导ASCVD一级和二级预防的治疗策略[16]。但目前烟酸、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂和胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)抑制剂仅使Lp(a)降低20%～30%[17]。生物制剂Pelacarsen(TQJ230)在Ⅱb期临床试验中被证实可降低ASCVD患者Lp(a)水平达80%，有望成为Lp(a)首个靶向药物[18]。

新近研究表明，在不同种族和临床亚群之间Lp(a)与ASCVD风险仍存在线性关系[19]，但这种关系在女性中可能更为复杂。一项关于中国绝经后女性的大型横断面队列研究显示，女性患者Lp(a)平均水平随年龄的增加而升高，值得注意的是，绝经后的女性与绝经前相比Lp(a)水平更高，Lp(a)可能与绝经后女性罹患冠心病有关[20]。此外，在冠心病二级预防相关研究中发现，中国患者Lp(a)与冠状动脉严重程度相关[21]。这与本文结果一致，在校正LDL-C等多种因素后，我们发现Lp(a)仍是绝经后女性新发冠心病的独立危险因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，Lp(a)与GS呈正相关(r=0.311，P<0.001)，随着Lp(a)升高GS相应升高。在此基础上，我们进一步研究发现Lp(a)>243.50 mg/L对绝经后女性新发冠心病有良好预测价值，ROC曲线下面积为0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)，其敏感度为76.5%，特异度为87.1%，因此，本研究为临床提供了新的信息，便于该特殊人群早期危险分层。

流行病学资料显示，男性Lp(a)水平上升显著增加了首发急性心肌梗死的风险[22]。绝经前女性冠心病的发病率约是同龄男性的1/4，而进入绝经期后女性冠心病的发病率与男性趋于一致，睾酮/雌二醇比值每升高一个标准差水平心血管疾病风险增加19%[23]，同时高Lp(a)水平加速绝经后女性冠心病的发生和发展[24]，我们这项回顾性研究也证实了这一点。但其潜在机制尚不清楚，我们推测可能除了与Lp(a)本身促动脉粥样硬化、加重炎症及氧化应激有关；更重要的是绝经后女性激素水平改变，雌二醇明显下降，脂质代谢紊乱，出现胰岛素抵抗等多因素共同发挥促动脉粥样硬化作用。尽管高雌激素水平可能对绝经后女性心血管系统具有保护作用，但目前对调整性激素水平来降低ASCVD风险的治疗仍存在争议，进行激素替代治疗还为时过早。本研究有一定局限性，样本规模相对较小，且为单中心回顾性研究，未联合检测绝经后女性雌激素水平，未来可结合新药PCSK9抑制剂设计前瞻性研究进一步探讨降低Lp(a)水平对绝经后女性冠心病发生及预后的影响。

综上所述，对于绝经后女性这一特殊人群，由于激素水平发生改变，体内脂质代谢相继发生变化，校正多种因素后发现Lp(a)水平升高与新发冠心病有关，有可能是绝经后女性冠心病严重程度的独立预测因子，也提示Lp(a)可能是未来治疗和预防绝经后女性新发冠心病的血脂干预新靶点。

利益冲突：无