炎性衰老在血液系统疾病中的研究进展
2022-01-06刘紫妍高艾
刘紫妍，高艾
炎性衰老在血液系统疾病中的研究进展
刘紫妍，高艾
首都医科大学公共卫生学院, 北京 100069
随着人类寿命不断增长，全球人口老龄化加剧，老年性疾病发病率也随之上升。炎性衰老(inflamm-aging)指机体随增龄出现的促炎状态升高的现象。研究表明，炎性衰老与心脑血管疾病、神经退行性病变以及骨关节病变具有一定关联，但其发生机制仍不明确，尤其在血液系统疾病方面的研究也较为少见。全身性炎症如何通过衰老引起造血障碍进而参与血液系统疾病的发生尚不明晰。本文主要从炎性衰老的发生机制、炎性衰老与血液系统疾病的关系等方面展开综述，旨在揭示炎性衰老在血液系统疾病中的可能作用机制，为血液系统疾病的防治策略提供借鉴和参考。
炎性衰老；造血功能障碍；血液系统疾病
20世纪以来，人类寿命不断增长，全球人口老龄化现状不容乐观。据统计，全球范围内60岁以上人口比例从1990年的9.2%提高到2013年的11.7%，预计2050年将达21.1%[1]。2021年5月11日，国家统计局公布了第七次人口普查数据。现阶段我国人口总数为：141,178万人，老年人人口年龄分布数据如下：60岁及以上人口为26,402万人，占18.70% (其中65岁及以上人口为19,064万人，占13.50%)。与2010年相比，60岁及以上人口的比重上升5.44%。老龄化加剧也使得衰老领域的研究成为目前国内外研究的热点方向之一。衰老是生物体随时间推移而自发出现的必然过程，存在于机体的多个层面(分子、细胞、组织、器官)，持续发生于整个生命周期[2]。其主要以组织结构退变、身体机能衰退及免疫力下降为特征，可导致多种如糖尿病、高血压、骨质疏松、阿尔茨海默病等老年性疾病的发病率升高[3]。
2000年，Franceschi等[4]首次提出“炎性衰老(inflamm-aging)”的概念，认为衰老通常伴随应对应激源能力的下降和促炎状态的进行性升高。随后，Giunta等[5]进一步揭示并总结出“低水平、可控性、无症状、慢性和全身性”的炎性衰老特点。众所周知，生物体一生都暴露于各种应激源作用下，微小的应激可以维持并增加各种类型生物和细胞的存活。炎症通常被认为是一种进化上保守的“积极”现象，可对外来有害物质作出反应并中和其有害效应。然而，炎症状态在生命早期和成年期对健康的有利影响将会在生命晚期变得不利[6]。随着年龄增加，持续的外界刺激使巨噬细胞不断处于激活状态，同时抗炎作用减弱导致炎症调控网络失衡，炎症发展为不可控状态，年龄相关疾病的易感性和发生率随之增加[5]。
目前，已有许多研究表明炎性衰老与慢性疾病发生之间存在一定的关联[7]，如心脑血管疾病、癌症、神经退行性病变等[3]。但炎性衰老的发生机制至今仍不甚明确，其在血液系统方面的研究也较为少见。众所周知，造血障碍是血液系统疾病发生的中间环节。然而，全身性炎症如何通过衰老引起造血障碍进而参与血液系统疾病的发生却尚未明晰。因此，本文主要对炎性衰老的发生机制及其在血液系统中的相关研究进行综述，旨在揭示炎性衰老在血液系统疾病中的可能作用机制，为血液系统疾病的防治策略提供借鉴和参考。
1 炎性衰老的发生机制
炎性衰老的发生机制复杂，下面主要从氧化应激学说(the theory of oxidative stress)、细胞因子学说(the theory of cytokines)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)和肠道微生物群变化(changes in the gut microbiota)等四个方面对其进行阐述(表1)。
1.1 氧化应激学说
在许多衰老细胞中可观察到自由基数量的增加[8]以及自由基清除酶含量水平的降低[9]，提示衰老过程中形成了氧化应激状态。此外，衰老个体通常存在慢性促炎状态的升高。而氧化应激被认为在衰老和年龄相关疾病的低度炎症中发挥着重要作用[10]。活性氧自由基(relative oxygen species, ROS)增加以及翻译后蛋白修饰可通过转导蛋白MyD88分子激活Toll样受体家族(Toll-like receptors, TLRs)信号通路，介导后续炎症细胞因子的产生，引起慢性炎症[11]。ROS还能直接引起NALP3炎症小体激活，继而启动核转录因子-κB(NF-κB)-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 (caspase1)炎症复合体，加工白细胞介素-1前体(pro-interleukin-1, pro-IL-1)和白细胞介素-18前体(pro-interleukin-18, pro-IL-18)成为活性细胞因子[3,12]，引发炎症反应。生理状态下，约1/5的呼吸氧可产生自由基，然而在慢性炎症状态下，这一比例会进一步升高，导致更多的自由基生成[13]。因此，上述过程形成了“自由基→氧化应激→慢性炎症→自由基”的恶性循环，氧化损伤产物与细胞因子的积累最终导致细胞衰老和毒性死亡。
1.2 细胞因子学说
炎症通常来源于体内促炎和抗炎细胞因子水平的失衡[3]。炎性细胞因子在衰老和长寿中发挥重要作用。有研究表明，年龄较大受试者体内高水平的促炎细胞因子与老年性疾病的发病和死亡风险增加相关[3]。此外，抗炎细胞因子的表达水平在老年人体内也发生了变化[3]。白细胞介素10 (interleukin-10, IL-10)在细胞刺激研究中显示出年龄相关的下降[14]。而肿瘤坏死因子β (tumor necrosis factor β, TNF-β)在百岁老人中表达水平上调，提示免疫系统试图抑制促炎反应并恢复免疫稳态[15]。
表1 炎性衰老的发生机制
Sasaki等[16]发现炎性细胞因子处理可通过产生ROS并激活ATM/p53/p21 (WAF1/Cip1)途径诱导胆道上皮细胞衰老。和癌基因诱导可导致细胞内DNA损伤，引起NF-κB和C/EBPβ转录因子表达上调进而分泌大量促炎细胞因子，后者与趋化因子受体2 (CXC receptor 2, CXCR2)反应，以依赖的方式引起人成纤维细胞衰老[17]。近期，有研究发现，Ras-GAP SH3结合蛋白1 (Ras-GTPase activating protein SH3 binding protein 1, G3BP1)通过胞浆环状GMP-AMP合成酶(cytoplasmic cyclic GMP- AMP synthase, cGAS)激活NF-κB和STAT3途径，促进衰老相关分泌表型(senescent-associated secretory phenotype, SASP)，分泌促炎细胞因子并导致细胞衰老[18]。以上研究对年龄相关疾病的发生过程做出了解释，揭示了炎性细胞因子引起衰老的可能机制。
1.3 线粒体功能障碍
线粒体功能障碍是衰老的标志和促进衰老表型发展的重要机制[19]。通常认为衰老过程中伴有自噬功能的降低，继而会影响线粒体融合和分裂间的平衡，引发线粒体质量控制(mitochondrial quality control, MQC)障碍、氧化应激和慢性炎症[3]。受损线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)、线粒体转录因子A (mitochondrial transcription factor A, TFAM)以及TFAM-mtDNA复合物均属于线粒体来源的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)。MQC过程受损会导致细胞氧化猝灭(ROS积累)以及DAMPs释放，循环DAMPs通过与TLRs、NLRP3或干扰素基因DNA传感系统的刺激因子(STING)-cGAS通路相互作用，激活炎症反应[20]。其中，无细胞线粒体mtDNA的积累被证明与慢性炎症状态的维持正相关[21]，再次将线粒体功能障碍与炎性衰老相关联。近期，Iske等[21]在实验模型中发现，senolytics处理老年供体动物可清除衰老细胞并减少无细胞线粒体mtDNA的释放，并延长心脏同种异体移植物的存活时间，提示纠正线粒体功能障碍可能是未来延缓炎性衰老的重要手段之一。
1.4 肠道微生物群变化
健康成年人的每个身体栖息地(如肠道、皮肤、口腔、阴道等)都有一个独特的细菌微生物群落组合。个体内微生物群具有相对稳定性，意味着微生物群与人类宿主间存在稳定的互利共存关系[22]。Claesson等[23]对人群调查发现，老年人粪便样本中的主导菌群为拟杆菌门(Bacteroidaceae)，而较年轻受试者则为硬壁菌门(Firmicutes)。这种菌群比例构成在动物体内截然相反。一项对小鼠()肠道菌群的分类学分析证明，小鼠衰老过程中伴随硬壁菌/拟杆菌的比例增加[24]。以上证据表明，衰老与肠道微生物群落组成的改变密切相关。
动物模型证据表明，微生物群和微生物组在促炎和抗炎反应之间保持着微妙的平衡[25]。而衰老相关的消化道变化、体力活动减少和药物摄入增加可引起肠道微生物菌群改变，增加机体对传染病及其他慢性疾病的易感性[22,26]。年龄相关的微生物群变化还可以通过增加肠道通透性，引起年龄相关炎症和巨噬细胞功能下降[27]。此外，无菌条件下小鼠的循环促炎细胞因子水平不会出现年龄相关的增加[27]，再次证明微生物群与炎症间的紧密联系。
目前发现，年轻或年老小鼠的粪便溶解物脂多糖组分(lipopolysaccharide fraction of fecal lysates, LFL)可增加野生型小鼠腹腔巨噬细胞和的表达及NF-κB的激活[24]。而6可通过抑制细胞周期素依赖性激酶CDK4和CDK6的活性引起细胞衰老，通过细胞周期蛋白A2/CDK1调节细胞增殖，结果表明LFL可加速炎性衰老过程[24]。治疗上，地中海饮食(低糖、低脂、高膳食纤维)被发现可通过调节肠道微生物群而对机体产生有益作用，逆转病理性衰老[28]。而近期一项针对老年人的随机对照交叉饮食干预项目表明，富含多酚类的食物能改善老年人肠道通透性增加的状况并减少炎症细菌因子入血[29]。综上所述，肠道微生物变化—炎症—衰老之间的关系基本明确，肠道微生物的影响因素如生活方式改变、饮食构成等可能成为未来干预衰老的重要策略与方向。
1.5 炎性衰老发生机制之间的联系
尽管以上四方面内容从单一的角度揭示了炎性衰老发生的可能机制与通路，但机体发生的生命活动是复杂多样的，事实上，可能同时存在两种及以上机制同时参与炎性衰老的发生。首先，氧化应激水平升高可以在一定程度上促进炎性细胞因子的分泌，引起过度炎症[30]。且近期有研究发现，早衰小鼠的免疫细胞会同时表现出氧化应激升高和促炎细胞因子表达水平增加[31]，这解释了小鼠免疫衰老的发生原因。其次，线粒体是细胞氧化与抗氧化平衡的调节中枢，增强的炎症或氧化状态可以导致线粒体功能障碍[32]。反之亦然，抑制mtDNA释放可以减轻衰老过程中的炎症反应[33]。最后，研究发现肠道微生物菌群改变可以影响肠细胞的线粒体动力学，进而影响宿主的寿命[34]。总之，以上四种机制之间相互联系，相互作用，共同参与着炎性衰老的发生。
2 炎性衰老与血液系统疾病的关系
2.1 炎性衰老与造血功能障碍
现已公认所有造血和免疫细胞均起源于具有自我更新能力和多系分化潜能的骨髓造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)。稳定状态下，HSCs处于休眠状态，日常造血主要由HSCs下游高度增殖的造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells, HPCs)维持；然而，当发生感染、炎症等情况时，HSCs表面的模式识别受体或细胞因子/趋化因子受体可识别病原体来源分子或由激活免疫细胞释放的促炎信号[35]，进而激活HSCs，诱导其增殖、迁移和分化以应对感染。HSCs响应造血刺激而从休眠状态中退出会引起正常HSCs消耗和增殖分化功能障碍，分子水平上表现为HSCs中DNA损伤的累积，后者被认为是衰老的标志以及年龄相关组织变性和恶性转化的主要因素[36]。
衰老过程中，HSCs自我更新能力会降低，导致适应性免疫系统和先天免疫系统的功能下降，最终引起机体对感染的易感性升高[37]。同时，衰老HSCs的髓系分化潜能增加，表现为髓系偏向HSCs (CD150highCD34−LSK)、髓系祖细胞、髓系细胞数量增加以及B细胞和T细胞池缩小，分子分析显示衰老HSCs中髓系和巨核细胞相关基因的上调和淋巴分化基因的下调[38]。这种偏向可增加免疫系统对先天免疫的依赖性，增强基础炎症水平及髓系瘤变风险[38]。髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是HSCs向髓系分化而产生的下游效应细胞。衰老伴发的促炎性变化可刺激MDSCs生成显著增加，继而抑制宿主的免疫防御，影响有害物质清除，增加感染和肿瘤发生的易感性[39]。炎症过程与衰老过程中的造血变化有相似之处。暴露于慢性炎症刺激下的HSC池也会出现自我更新能力降低和表征髓系分化偏向的CD150highHSC的比例增加[35]。由此推断，“炎性衰老”可能有助于启动或加速HSCs功能损害后的造血异常。
骨髓微环境对于维持HSCs稳态至关重要。血管周围骨髓微环境主要由间充质基质细胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)和内皮细胞(endothelial cells, ECs)组成[40]。衰老MSCs的分化潜能相比成骨而更利于向脂肪细胞生成倾斜[41]。相似的，促炎细胞因子基底水平增加也可能引发骨髓中衰老相关的髓系偏向和脂肪生成，髓系细胞和脂肪细胞进一步增加促炎细胞因子的释放，形成正反馈机制[38]。而骨髓脂肪组织是白血病细胞生存的促进因素[42]，提示骨髓脂肪生成增强可能会损害HSC功能。至于内皮细胞ECs，它可分泌维持和保留HSCs的因子如CXC基序配体12 (CXC Motif chemokine 12, CXCL12)，后者在NO调节下介导HSCs动员[38,43]。衰老时ECs损伤相关的一氧化氮(nitrogen monoxide, NO)减少与ROS增加可能导致衰老BM中HSC维持和保留的异常及炎症状态增加[38]。此外，近期研究发现，年老p62–/–小鼠的骨髓表现出MSCs耗竭和CXCL12降低[44]，而p62是一种抗炎分子，表明p62缺乏可能通过促进炎性衰老而导致骨髓微环境破坏及骨髓细胞功能损害，间接影响造血功能。
衰老与促炎状态升高共存的“炎性衰老”过程可以直接损害HSCs功能或影响骨髓微环境间接作用于HSCs (图1)，这可能是导致造血功能障碍、免疫衰老以及血液系统疾病发生发展的重要原因。而国内外相关证据表明，炎性衰老在老年性贫血、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)、急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)等血液系统疾病的发生中发挥重要作用(表2)。了解炎性衰老与血液系统疾病之间的关系，可能为血液系统疾病的防治提供新的见解。
图1 炎性衰老直接或间接损害HSCs功能导致造血功能障碍
表2 炎性衰老与血液系统疾病的关系
2.2 炎性衰老与老年性贫血
老年性贫血病因复杂，通常与营养缺乏、慢性炎症和造血系统老化等多种原因的共同作用有关[45]。机制上，部分研究已将炎性衰老与老年性贫血相关联。肝素抗菌肽(hepcidin antimicrobial peptide, HAMP)是一种铁调节激素，其在炎症和贫血患者的血清中升高，被认为是炎症状态下贫血的关键驱动因素[46]。Mccranor等[46]通过比较/老年小鼠和靶向缺失或的老年小鼠体内铁代谢、炎症和红细胞生成指数的变化，发现三种处理方式下的小鼠在24个月时均出现血红蛋白浓度和红细胞数下降，表明存在红细胞生成受损。然而，或基因敲除可改善老年小鼠的红细胞生成受损情况，表明促炎细胞因子IL-6和HAMP参与老年性贫血的发生。此外，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1和TGF-β，对红系祖细胞的增殖分化具有直接负面影响，部分可能归因于红系祖细胞内促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)受体的表达下调[45]。随着年龄增长，除促炎状态升高以外，含白血病相关基因突变的克隆造血(clonal hematopoiesis, CH)发生率会增加并更易于检出[45,47]。CH累积多次突变可发展为髓系恶性克隆，而炎症信号可能会增加CH向血液恶性肿瘤转变的发生风险[48,49]。综上所述，炎症信号在老年性贫血的发生和进展恶化过程中都发挥着重要作用。
2.3 炎性衰老与骨髓增生异常综合征
MDS是一组起源于造血干细胞的异质性恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血为特征，有较高向急性髓系白血病转变的风险。年龄相关炎性骨髓微环境可诱导del(5q) MDS (即5号染色体长臂(5q)上编码的/双基因缺陷)小鼠贫血和无效红细胞生成[50]。Mei等[50]发现，衰老骨髓微环境中DAMPs升高可上调小鼠MDSCs中的TNF-α和IL-6，通过ROS诱导的caspase-3活化和凋亡抑制红系集落和终末红细胞生成。全反式维甲酸治疗/双基因敲除小鼠，促进MDSCs分化，可显著改善炎症性骨髓微环境并挽救del(5q) MDS表型。如前所述[40]，MSC是骨髓微环境的重要组成细胞。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(CDKN2B)在MDS患者的MSC (简称MSC-MDS)中显著上调，而CDKN2B过表达会导致细胞周期停滞，表明MSC-MDS发生了衰老并出现增殖潜能受损[51]。此外，炎症对MSC-MDS的修饰作用可导致HSC突变和疾病恶化。MSC-MDS分泌的DAMPs如S100A8和S100A9可驱动HSC中的线粒体功能障碍、氧化应激和DNA损伤，建立慢性促炎骨髓微环境，增加MDS向白血病发展的倾向[48]。
2.4 炎性衰老与急性髓系白血病
AML是成人最常见的急性白血病。仅有少量文献报道了炎性衰老与AML的联系。He等[52]发现，具有促炎作用的肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α)可通过ERK-ETS1-IL27Ra信号通路导致HSCs衰老，后者可能进一步引起AML，揭示炎性衰老在白血病发生中的潜在机制和重要作用。随后有研究表明，表达对AML预后有影响，且这种影响与其调节慢性炎症的作用有关[53]。在原始HSC室中，可保持HSCs“干性”并抑制炎性细胞因子如IL-6、TNF-α的表达；缺乏小鼠的HSCs存在细胞分裂的“程序性”差异，继而耗尽原始HSCs，引起HSCs功能失调并导致髓系祖细胞包括白血病干细胞的增加[53]。因此，缺乏常导致AML预后不良，是AML患者中与衰老相关的炎症的驱动因素。此外，Grants等[54]发现，NF-κB、IL-6和TNF可能导致HSCs功能障碍，调控IL-6和TNF水平来减轻炎症可恢复miR-146a–/–HSC的正常功能。
3 结语与展望
随着全球人口老龄化不断进展，老年性疾病发病率逐年上升。衰老过程及其发病机制也引起了国内外学者的广泛关注。炎性衰老将“炎症”与“衰老”两个过程相关联，认为衰老的特征包括应对应激源能力的下降和促炎状态的进行性升高。目前，已发现炎性衰老参与糖尿病、高血压、骨质疏松、阿尔茨海默病等多种老年性疾病的发生发展。然而，与其他疾病类型不同，血液系统疾病具有全身性、非特异性、多样性以及难治性的特点。作为一个全身性过程，炎性衰老如何干预造血功能以及其在血液系统疾病中的作用机制尚不清楚。尽管白血病常常在青少年和儿童群体中发病，衰老过程中积累的体细胞突变可以通过引起克隆造血进而参与血液恶性肿瘤的发生[55]，这提示衰老与血液病之间有着重要的联系。但是目前仅有少量研究报道了炎性衰老与造血异常以及血液系统疾病的联系，更深层次的发病机制仍值得关注和研究。
近年来逐步发现，表观遗传学改变在疾病的发生发展中发挥重要作用。而表观遗传也与衰老密切相关[56]。在衰老过程中发现不同物种的多个表观遗传事件发生了改变[57]，包括组蛋白变体积累、染色质可及性变化、组蛋白丢失、异常组蛋白修饰等，可以直接导致衰老和衰老相关疾病的发生。例如：外部刺激引起的表观遗传标记变化可能是牙齿老化的分子机制，而人类微生物群可以成为牙齿组织抗衰老干预的目标[58]。此外，有研究表明干细胞表面表观遗传标记极性的变化可能导致了造血干细胞衰老[59]。而衰老中伴行的炎症状态也不容忽视。因此，推测可能表观遗传机制在炎性衰老中也有一定作用。后续还需要进一步进行深入研究和探讨，从而为血液系统疾病的防治提供新思路和见解。
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Progress on inflamm-aging in hematologic diseases
Ziyan Liu, Ai Gao
With the increasing human life expectancy, the aging of the global population is intensifying, and the incidence of senile diseases is rising accordingly. Inflamm-aging refers to the phenomenon that the body's pro-inflammatory state increases with age. Studies have shown that inflamm-aging is related to cardiovascular and cerebrovascular diseases, neurodegenerative diseases, and osteoarthropathy, but its mechanism is still unclear, especially in blood system diseases. How systemic inflammation causes hematopoietic disorders through aging and then participates in the occurrence of hematological system diseases remains unclarified. This article reviews the pathogenesis of inflamm-aging, and the relationship between inflamm-aging and hematological diseases. It aims to reveal the possible mechanism of inflamm-aging in hematological diseases and provides a reference for the prevention and treatment of hematological diseases.
Inflamm-aging; hematopoietic dysfunction; hematological system diseases
2021-10-05;
2021-11-10
国家自然科学基金项目(编号：81773397，82073520)资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81773397, 82073520)]
刘紫妍，本科在读， 2016 级5年制预防医学。E-mail: 18801197471@163.com
高艾，博士，教授，博士生导师，研究方向：环境因素致造血系统损伤的表观遗传机制。E-mail: gaoai428@ccmu.edu.cn
10.16288/j.yczz.21-261
2021/11/19 20:02:52
URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20211118.1142.002.html
(责任编委: 刘峰)
