比较ADCmean及ADCmin术前定量预测低分化肝细胞癌的meta分析

王 飞，邹同恩，余 江，郑绍昆，沈沾荣，鄢春月

1. 泸州市人民医院医学影像科，四川 泸州 646000；

2. 西南医科大学附属医院妇产科，四川 泸州 646000

据2018年全球癌症报告显示，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生率及死亡率均高居前列［1］。肝癌的组织学分化程度与患者预后密切相关［2］，是反映肝癌患者外科手术后及肝移植术后复发及存活的重要预测因子；Zhou等［3］研究认为，高、中分化肝癌患者术后生存率明显高于低分化肝癌患者，而低分化肝癌患者的5年术后复发率高达70%；而肝癌的组织学分化程度主要依靠术后病理学诊断，存在一定的滞后性；因此，术前若能无创性地预测HCC的组织学病理分级，那么必将指导临床术前更好地制订手术方案。

研究［4］表明，磁共振表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可定量反映肿瘤内水分子的弥散受限程度，ADC值的大小代表肿瘤实性部分的细胞密集程度，可在术前无创性地预测肿瘤的组织类型及病理学分级。查阅文献，国内外诸多研究［5-25］利用ADC平均值（ADCmean）及ADC最小值（ADCmin）对HCC的组织学病理分级进行术前预测，部分研究［6-7，11-17，19，21］在ADCmean与肝癌组织学病理学分级是否具有相关性上存在不一致性，而部分研究［7，14-16］在ADCmean及ADCmin鉴别低分化与中高分化HCC诊断效能的优劣上存在分歧，对其诊断的灵敏度、特异度等报道不一，所涉及的样本量均较小。因此，本研究拟通过meta分析，对符合纳入标准的临床研究作系统评价，旨在为后续研究及临床决策提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献检索

检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方及维普数据库，检索时间为2000年1月—2020年10月。采用自由词与主题词相结合的方式，中文检索“磁共振表观弥散系数”或“ADC平均值”或“ADC最小值”和“肝癌组织学分化程度或病理学分级”；英文检索“diffusion weighted imaging”OR“apparent diffusion coefficient”OR“ADC mean value”OR“ADC minimum value”AND“（‘hepatocellular carcinoma’OR‘HCC’）AND（‘histological grade’OR‘histopathological grade’OR‘differentiation’）”。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：① 公开发表的中、英文文献，内容为磁共振ADC值术前对HCC组织学病理分级的诊断性研究；② 手术后病理学检查结果为金标准；③ 高、中、低分化HCC总病例数不低于20例，结果中能直接提取ADCmin及ADCmean、标准差及鉴别低分化与中高分化HCC的灵敏度及特异度，进而计算真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）和真阴性值（true negative，TN）的四格表数据［26-27］。

排除标准：① 重复发表的文献；② 个案报告、评述、综述或会议及实验类文献。

1.3 文献筛选及资料提取

将检索文献导入NoteExpress去重后，由2名研究者独自严格按照纳入与排除标准，提取文献的基本特征。所得数据至少复核3次。

1.4 质量评价

采用诊断试验质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）量表14条标准［28］评价纳入文献的质量，由2名研究者独立按“是”计1分、“不清楚”计0分、“否”计-1分进行评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.3及Meta-Disc1.4软件分别对连续性数据及诊断性研究进行汇总。首先进行异质性检验及阈值性判断；采用P值及I2值评判由非阈值效应引起的异质性，I2＞50%、P＜0.05为研究间存在明显异质性，予随机效应模型合并，反之则固定效应模型合并。合并连续性数据的标准化均数差（standardized mean difference，SMD），合并诊断性研究的各效应指标，绘制总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC）及Q*值。利用灵敏性分析探究各研究合并结果的稳定性及可靠性。采用stata12软件绘制漏斗图，判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选及纳入研究的基本特征

经检索获得文献968篇，用NoteExpress软件去除重复文献54篇，阅读文题、摘要初筛排除863篇（不相干文献829篇，病例报告9篇，综述4篇，会议论文21篇），通过阅读全文排除33篇（不符合纳入标准），最终纳入18篇［5-22］文献进行meta分析，共1 807例HCC（高分化329例，中分化1 048例，低分化430例）。纳入研究的基本特征及质量评价见表1，鉴别低分化与中高分化HCC的诊断参数见表2。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

表2 ADC值鉴别低分化与中高分化HCC的诊断参数

2.2 Meta分析结果

2.2.1 阈值效应判断

本研究中，根据Spearman相关系数r及P值，5项研究［7-8，14-16］涉及ADCmin（r=0.500，P=0.391），14项研究［6，9-13，16-22］涉及ADCmean（r=0.252，P=0.384），均提示不存在阈值效应引起的异质性。

2.2.2 异质性检验

连续性数据以ADCmean的标准化均数差SMD进行异质性检验，高分化vs中分化（I2=90%），高分化vs低分化（I2=89%），中分化vs低分化（I2=55%），提示存在较高异质性，予随机效应模型合并。诊断性研究以诊断比值比进行异质性检验，ADCmean的各研究提示存在一定异质性（I2=62.1%），予随机效应模型合并，ADCmin的各研究无明显异质性（I2=0%），予固定效应模型合并。

2.2.3 汇总诊断效应指标

高分化vs中分化（SMD=1.18；95% CI：0.71～1.65），高分化vs低分化（SMD=2.19；95% CI：1.60～2.79），中分化vs低分化（SMD=1.03；95% CI：0.83～1.23），组间两者差异均有统计学意义（P＜0.000 01，图1）。合并及比较ADCmean、ADCmin术前定量预测低分化HCC的诊断效能，详见表3及图2，组间行Mann-Whitney U检验。

图1 ADCmean术前鉴别高中低分化HCC的森林图

图2 SROC曲线

表3 ADC值术前定量预测低分化HCC的各效应指标

2.3 灵敏性分析

结果显示高分化vs低分化、中分化vs低分化结果稳定，而高分化vs中分化研究中，江婷等［5］、Jiang等［22］两项研究对结果的稳定性造成影响，去掉该两项研究后，高分化vs中分化结果稳定可靠，合并SMD为0.98（95% CI：0.57～1.39；Z=4.77，P＜0.000 01）。

2.4 发表偏倚检测

以Deek’s漏斗图判断各研究是否存在发表偏倚，ADCmean和ADCmin术前定量预测低分化肝细胞癌的Deek’s漏斗图P=0.769和P=0.433（图3A、B），结果均不存在发表偏倚。

图3 Deeks漏斗图

3 讨 论

HCC是当前世界致命性最常见的恶性肿瘤，准确的术前病理学分级对预后预测至关重要［29］。近年来，国内外诸多研究［5-25］通过磁共振ADC值对HCC组织学病理分级进行术前定量预测，各研究诊断效能不尽相同，部分研究［7，14-16］结果显示ADCmean与ADCmin在术前定量预测低分化HCC诊断效能的优劣上存在争议，故笔者通过meta分析，汇总多个原始研究结果，扩大样本量，客观综合评价其诊断价值。

本研究综合数据表明，首先，高分化HCC的ADCmean明显高于中低分化，中分化HCC的ADCmean明显高于低分化，且组间差异均有统计学意义，表明ADCmean与HCC的高、中、低分化程度正相关，各组间SMD的95% CI明显远离0参考线，且组间差异均有统计学意义，表明ADCmean对其鉴别价值较大。ADC值表示活体中水分子的弥散系数，而HCC的分化程度取决于肿瘤细胞异型性、密度及核质比等，分化程度越低，水分子弥散受到抑制越明显，ADC值就越低［30］。其次，SROC曲线AUC是综合评价诊断准确度的最佳指标，而本研究ADCmean与ADCmin术前诊断低分化HCC的SROC曲线AUC表明两者均具有较高的诊断效能，虽然ADCmean的SROC曲线AUC数值较大，但两者诊断效能相比，差异无统计学意义（Z=-0.170，P=0.865）；本研究ADCmean具有约16%的漏诊率及19%的误诊率，较Li等［16］、Nishie等［12］、罗宁等［10］研究的漏诊率及误诊率均有所好转，分析原因可能为ADC值测量时感兴趣区不同，这可能提示在今后研究中，特定范围的感兴趣区及反映瘤体实性成分的ADC值，可能对其诊断效能的提高会更有帮助。最后，Lee等［31］、王亚婷等［7］、Nakanishi等［14］研究者认为ADCmin在预测肝癌组织学病理分级的诊断价值要明显优于ADCmean，而本研究ADCmean与ADCmin术前诊断低分化HCC的合并灵敏度分别为0.84和0.81，特异度分别为0.81和0.67，相比于ADCmin，ADCmean术前诊断低分化HCC的合并灵敏度及特异度更优，但两者差异均无统计学意义，这与Li等［16］的研究结果相仿。

本研究Spearman相关系数提示不存在阈值效应，采用Deeks漏斗图分别检测ADCmean与ADCmin各研究是否具有发表偏倚，结果均不存在发表偏倚（P＞0.1），表明纳入研究可信度高。灵敏性分析示高分化vs中分化研究中，江婷等［5］、Jiang等［22］两项研究对结果的稳定性造成影响，去掉该两项研究后，高分化vs中分化结果稳定，分析原因可能是江婷等［5］、Jiang等［22］分别在2015及2017年发表同一类型的研究，导致同一患者或阳性结果的重复发表，影响了结果的稳定性。本研究存在一定的局限：① 纳入的研究只有1篇为前瞻性研究，大多为回顾性研究，一定程度上增加混淆偏倚的风险；② 纳入的研究尚不能分析ADC值鉴别高、中及低分化HCC各级的诊断阈值，这也可能将是随磁共振成像软硬件技术的不断发展及今后大样本、多中心的前瞻性定量设计的研究方向之一。

总之，ADCmean及ADCmin术前定量预测低分化HCC均具有较高的诊断效能，但两者的诊断价值差异无统计学意义；ADCmean与HCC组织学病理分化程度正相关，可作为一种术前无创性定量预测HCC组织学病理学分级的重要手段。