晚发型子痫前期合并胎儿生长受限的危险因素分析

王晓燕，汪 云，王娴频

0 引 言

子痫前期是妊娠20周后孕妇出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，伴有下列任意一项：尿蛋白定量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥(+)；无蛋白尿但伴有器官或系统受累以及胎盘-胎儿受到累及等[1]。子痫前期的发病率估计占所有妊娠的2%至8%[2]，是孕产妇和围产期发病率和死亡率的最严重原因之一。常见的不良围产期结果包括胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)、早产和宫内死亡等。胎儿生长受限可导致围产儿出现以下结局，如：早产、围生期窒息、体温调节不良、低血糖、红细胞增多症、免疫功能受损、死产、新生儿死亡、神经发育迟缓和某些成年发作型疾病[3-4]。2020年我国妊娠期高血压指南对需在妊娠 34周前因子痫前期终止妊娠者定义为早发子痫前期[1]。早发型子痫前期通常被认为是胎盘子痫前期，而晚发型子痫前期被认为是母体子痫前期。

目前我国妊娠期高血压指南是将FGR作为重度子痫前期的诊断标准之一，但国外指南存在不同建议[5]。大量文献报道，在子痫前期产妇中，合并FGR常是导致母婴不良结局的危险因素，虽然终止妊娠是子痫前期的最终治疗方法，但许多孕妇可以通过母胎的监测进行预期管理[6-7]。目前关于晚发型子痫前期合并FGR的危险因素研究较少。本研究旨在探究晚发型子痫前期产妇合并FGR的危险因素，为其临床预防和诊疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年1月至2020年12月在南京医科大学附属苏州市立医院产科分娩的252例孕产妇临床资料。纳入标准：诊断为晚发型子痫前期的孕周≥34周单胎活产分娩孕产妇；子痫前期的诊断符合2020年妊娠期高血压疾病诊治指南的诊断标准[1]；胎儿生长受限的诊断根据2019年发布的中国胎儿生长受限专家共识[8]。排除标准:①有既往病史的患者，如2型糖尿病、慢性高血压、肾病、肝病以及任何心血管、甲状腺或其他内分泌疾病等；②产妇具有非整倍体引产、多胎妊娠、胎儿具有严重缺陷、流产和死胎以及其他因素所导致的终止妊娠不能参与本次实验。根据是否并发FGR分为两组：合并FGR组(晚发型子痫前期合并FGR的产妇，n=47)、无FGR组(晚发型子痫前期无合并FGR的产妇，n=205)。合并FGR组产妇中位年龄29(25～32)岁，无FGR组中位年龄28(26～33)岁。两组产妇在年龄、有无流产史、是否试管婴儿、既往有无剖宫产手术史及有无妊娠期糖尿病等基线资料的比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表 1 晚发型子痫前期产妇基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between experimental group and control group

1.2资料收集通过医院电子病历信息系统查询并获取搜集信息包括：住院号、年龄、既往分娩史(包括流产史、阴道分娩史、剖宫产手术史等)，妊娠相关合并症(如妊娠期糖尿病、羊水过少、试管婴儿等)，以及母儿结局(是否胎盘早剥、终止妊娠的方式、早产、宫内死亡、胎儿生长受限)等相关信息。并搜集相关检查指标(收缩压、舒张压、血红蛋白、血小板、尿蛋白、清蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、肌酐、尿素、尿酸、镁、钙、纤维蛋白原、D二聚体等)。

2 结 果

2.1 单因素分析结果两组羊水过少、血红蛋白、尿蛋白等因素差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。合并FGR组出生体重及分娩孕周明显小于无FGR组(P<0.05)，胎盘早剥及剖宫产分娩发生率较无FGR组更高(P<0.05)。见表3。

表 2 晚发型子痫前期产妇并发FGR相关因素的单因素分析Table 2 Univariate analysis of related factors

表 3 晚发型子痫前期产妇结局比较Table 3 Outcome comparison between the experimental group and the control group

2.2子痫前期胎儿生长受限的多因素Logistic回归分析对单因素差异有统计学意义的相关因素逐一进行单变量Logistic回归分析，纳入P<0.1的变量：羊水过少、收缩压、舒张压、血红蛋白、尿蛋白≥3+、白蛋白、总胆红素。对纳入的变量进行多因素Logistic回归分析结果显示，羊水过少、尿蛋白≥3+、白蛋白、总胆红素是子痫前期并发FGR的危险因素。见表4、表5。

2.3多因素回归模型效能的评估多因素回归模型预测晚发型子痫前期并发FGR的ROC曲线显示AUC为0.804,95%CI：0.739～0.868，表明模型的拟合度良好。见图1。

表 4 晚发型子痫前期产妇单因素差异有统计学意义的相关因素回归分析结果Table 4 Univariate logistic regression analysis was performed one by one for the relevant factors with statistically significant differences among single factors

表 5 晚发型子痫前期产妇单变量Logistic回归筛选出P<0.1的变量进行多因素Logistic回归模型结果Table 5 Multivariate Logistic regression model was carried out for variables with P<0.1 screened byunivariate Logistic regression

图 1 晚发型子痫前期产妇多因素回归模型预测FGR的ROC曲线Figure 1 ROC curve of multi-factor regression model predicting fetal growth restriction

3 讨 论

子痫前期和FGR 均是产科常见的并发症，且子痫前期的孕产妇更易并发FGR，导致严重母婴不良结局的发生。因此，子痫前期患者如何做到早期诊断、早期干预、积极治疗是临床诊疗中普遍关注的问题。虽然超声是检测出FGR的最常用手段，但是超声普查的特异性较低[9]，因此除依赖超声检查外，开发新的FGR检测手段具有重大意义。

本研究发现，羊水过少是子痫前期合并FGR的危险因素之一。羊水过少诊断标准为超声羊水指数≤5cm，子痫前期产妇中发生率为10%～30%[10]。羊水过少是胎儿缺氧的危险因素，研究发现在FGR妊娠中，羊水量减少与胎盘灌注不足、胎粪污染和胎儿血管损伤的组织学特征相关[11]。子痫前期合并FGR的羊水量的减少可能与缺氧导致的血流的重新分布有关，血流流向胎儿心脏和大脑，而减少肺、消化道和肾等器官的供应[12]。此外，研究发现人类胎盘可通过由水通道蛋白调节的流体静力或渗透机制来促进水从母亲流向胎儿[13]。而体外和动物研究均表明，缺氧和子痫前期可通过干扰经胎盘水通道和经膜水重吸收来影响羊水量[14-15]。许多研究也指出羊水过少是子痫前期合并FGR的危险因素，并导致新生儿不良结局[16-17]，与本研究结果具有一致性。

大量蛋白尿与低白蛋白均是子痫前期合并FGR的危险因素[18]。低血清白蛋白主要是由于肝功能异常或肾功能受损情况下导致白蛋白合成减少或尿中蛋白丢失过多[19]。白蛋白一旦严重减少，血管渗透压降低，是引起胸腹水、水肿的主要原因。这些症状在重度子痫前期孕产妇中很常见，与病情严重程度密切相关。此外，血浆白蛋白分解用于合成组织蛋白的氨基酸，氧化能量供应，并转化为其他含氮物质。白蛋白也是血浆中许多物质的主要载体，包括长链脂肪酸、胆红素、胆汁酸、类固醇、金属离子等。母体游离脂肪酸需要先与白蛋白结合，然后通过胎盘转运，支持胎儿的生长发育[20]。与本研究一致，kim等[21]发现子痫前期孕产妇大量蛋白尿对胎儿结局有负面影响，他们观察到出生体重、出生孕周和Apgar评分均显著下降。

同时，在影响FGR 的众多因素中，总胆红素降低也是独立危险因素之一。子痫前期是一种由母体抗氧化状态引起的胎盘炎症性疾病综合征。胆红素是一种已知的抗氧化剂，与降低心血管和呼吸系统疾病的风险有关[22-23]。胆红素可能通过其抗氧化能力从而起到保护作用。目前为止相关作用机制仍未明确。当然多个研究发现子痫前期的妇女中，低胆红素水平与不良的母儿结局有关[24-25]。这也支持了本研究的观点。

综上所述，本研究通过回顾性分析显示羊水过少、大量蛋白尿、低血清白蛋白、低血清胆红素均是子痫前期并发FGR的危险因素。因此对子痫前期患者的临床诊疗过程中，密切监测相关危险因素的发生，做到早期预防治疗，改善母婴预后。但本研究不足之处样本量相对较小，后期可多中心、大样本量、前瞻性研究来进一步证实。