腰痛宁胶囊治疗类风湿关节炎Meta 分析*

蔡 鑫，唐 芳，马武开，兰维娅，将 总，樊 梅，金泽旭

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003）

类风湿关节炎（RA）属自身免疫性疾病［1］，治疗该病的西药主要包括免疫抑制剂、糖皮质激素及非甾体类抗炎药等，药品不良反应较大［2-4］，中医药治疗RA 疗效确切，在缓解临床症状和提高患者的生活质量等方面表现出一定优势［5-7］。现代药理学研究发现，腰痛宁胶囊有调节免疫、抗炎、镇痛等作用［8-9］，治疗RA 疗效较好［10］。腰痛宁胶囊治疗RA 在改善实验室指标及安全性方面的研究结果不一致，本研究中对其治疗RA 的临床随机对照试验进行Meta 分析，以探讨腰痛宁胶囊治疗RA的临床有效性及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：使用腰痛宁胶囊治疗RA 的随机对照试验，不限制是否采用盲法；试验组使用腰痛宁胶囊或联合与对照组相同的方法治疗，对照组采用其他药物（或外治法）治疗；结局指标包括临床总有效率。

排除标准：研究内容重复发表；药理学研究或动物实验；个案报道，综述，专家经验。

1.2 方法

1.2.1 文献检索

中文文献检索数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang）、维普数据库（VIP），英文文献检索数据库包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，检索时限均为自建库起至2019 年10 月31 日。中文检索关键词为“腰痛宁胶囊”“类风湿关节炎”，英文检索关键词为“Yaotongningcapsule”“rheumatoidarthritis”。

1.2.2 数据提取

采用EndNote X9 文献管理软件进行文献整理及数据提取。由2 名研究员独立整理数据，若有分歧则通过讨论或经由第3 名研究员决定。

1.2.3 文献质量评价

采用Cochrane 5.1.0 版数据库“偏倚风险评价”工具，从以下方面评估纳入文献的方法学质量：1）随机方法；2）是否实施分配方案隐匿；3）是否使用盲法；4）所得结果数据是否完整；5）是否选择性报道研究结果；6）其他偏倚风险，如基线期平衡与否、有无利益关系等。

1.3 统计学处理

采用Rev Man 5.3 软件分析。二分类资料采用比值比（OR），连续变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），各效应量均以95%置信区间（95% CI）表示。各研究间如有异质性（P＞0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型分析；如无异质性（P≤0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型分析；并进行亚组分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

共检索获得相关文献36 篇，最终纳入5 篇［11-15］，均为中文文献，共纳入患者376 例。仅1 篇研究［11］提及采用随机数字表法，其余均未具体描述随机分组方法；所有文献均未实施盲法和分配方案隐藏，纳入研究基本情况及偏倚风险评价见表1 和图1。

图1 偏倚风险评价Fig.1 Bias risk assessment

表1 纳入研究基本信息Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 总有效率

有5 篇文献［11-15］报道，涉及患者304 例，各研究间无异质性（P ＝0.43，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组总有效率明显优于对照组［OR ＝6.57，95% CI（3.46，12.47），P ＜0.000 01］。亚组分析结果显示，腰痛宁胶囊单用［OR ＝10.10，95% CI（4.29，23.76），P ＜0.000 01］和 联 用［OR ＝3.34，95% CI（1.22，9.18），P ＝0.02］的总有效率均明显高于对照组。详见图2。

图2 两组患者总有效率Meta 分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：The total effective rate of the patients in the two groups

2.3 晨僵时间

有3 篇文献［13-15］报道，涉及患者244 例，各研究间有异质性（P ＜0.000 01，I2＝93%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组晨僵时间明显短于对照组［SMD ＝-1.17，95% CI（-2.24，-0.10），P ＝0.03］。亚组分析结果显示，单用腰痛宁胶囊试验组患者晨僵时间明显短于对照组［SMD ＝-1.90，95% CI（-2.37，-1.42），P ＜0.000 01］，联用腰痛宁胶囊试验组患者晨僵时间与对照组无明显差异［SMD ＝-0.80，95% CI（-2.18，0.58），P ＝0.25］。详见图3。

图3 两组患者晨僵时间Meta 分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：The morning stiffness time in the two groups

2.4 15 m 步行时间

有2 篇文献［13，15］报道，涉及患者164 例，研究间无异质性（P ＝0.65，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组患者15 m 步行时间明显短于对照组［MD ＝-1.92，95% CI（-2.75，-1.10），P ＜0.000 01］。亚组分析结果表明，单用腰痛宁胶囊试验组患者15 m步行时间明显短于对照组［MD ＝-1.91，95% CI（-2.74，-1.08），P ＜0.000 01］，联用腰痛宁胶囊试验组患者15 m 步行时间与对照组无明显差异［MD ＝-4.36，95% CI（-15.06，-6.34），P ＝0.42］。详见图4。

图4 两组患者15 m 步行时间Meta 分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：The 15 m walking time in the two groups

2.5 C 反应蛋白（CRP）

有2 篇文献［13-14］报道，涉及患者180 例，研究间无异质性（P ＝0.68，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组患者CRP 水平明显低于对照组［MD ＝-8.22，95%CI（-10.88，-5.55），P＜0.000 01］。亚组分析结果显示，单用腰痛宁胶囊试验组患者［MD ＝-9.89，95% CI（-18.31，-1.47），P ＝0.02］及联用腰痛宁胶囊试验组患者［MD ＝-8.03，95% CI（-10.84，-5.22），P ＜0.000 01］CRP 水平均明显低于对照组。详见图5。

图5 两组患者C 反应蛋白水平Meta 分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：The CRP levels in the two groups

2.6 类风湿因子（RF）

有2 篇文献［13-14］报道，涉及患者180 例，研究间无异质性（P ＝0.55，I2＝0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组患者RF 水平明显低于对照组［MD ＝-9.07，95% CI（-13.73，-4.41），P ＝0.000 1］。亚组分析结果显示，单用腰痛宁胶囊试验组患者RF 水平与对照组比无明显差异［MD ＝-3.55，95% CI（-22.45，15.35），P ＝0.71］，联用腰痛宁胶囊试验组患者RF 水平明显低于对照组［MD ＝-9.43，95% CI（-14.24，-4.62），P ＝0.000 1］。详见图6。

图6 两组患者类风湿因子水平Meta 分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta-analysis：The rheumatoid factors levels in the two groups

2.7 血沉（ESR）

有2 篇文献［13-14］报道，涉及患者180 例，研究间有异质性（P ＝0.09，I2＝64%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组患者ESR 水平明显低于对照组［MD ＝-7.07，95% CI（-16.04，1.91），P ＝0.12］。亚组分析结果显示，单用腰痛宁胶囊试验组患者ESR水平与对照组无明显差异［MD＝-1.26，95% CI（-11.27，8.75），P ＝0.81］，联用腰痛宁胶囊试验组患者ESR 水平明显低于对照组［MD ＝-10.68，95% CI（-15.26，-6.1），P ＜0.000 01］。详见图7。

图7 两组患者血沉水平Meta 分析森林图Fig.7 Forest plot of Meta-analysis：The ESR levels in the two groups

2.8 安全性分析

有3 篇文献［12-14］报道，不良反应包括恶心呕吐、白细胞计数下降等，均在对症治疗后消失。各研究间无异质性（P ＝0.36，I2＝3%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组与对照组不良反应发生率相当［OR ＝0.72，95% CI（0.29，1.81），P ＝0.49］。亚组分析结果显示，单用腰痛宁胶囊试验组患者［OR ＝1.00，95% CI（0.30，3.38），P ＝1.00］及联用腰痛宁胶囊试验组患者［OR ＝0.46，95% CI（0.11，1.98），P ＝0.30］不良反应发生率均与对照组无明显差异。详见图8。

图8 两组患者不良反应发生率Meta 分析森林图Fig.8 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of adverse reactions in the two groups

2.9 发表偏倚

对试验组和对照组治疗RF 的总有效率绘制倒漏斗图（图9），进行潜在性发表偏倚分析。倒漏斗图显示不对称，提示纳入文献存在一定发表偏倚，可能与本次Meta 分析纳入文献样本量小、部分阴性结果研究未发表相关。

图9 总有效率发表偏倚分析Fig.9 Publication bias of the total effective rate

3 讨论

RA 属中医“痹病”范畴，传统中医学认为，风、寒、湿三邪杂至合而为痹也，痹病日久入络，治疗原则当以“祛风散寒、通络止痛”为主［16-18］。腰痛宁胶囊是临床治疗RA 的常用中成药［19］，方中马钱子可通络、消肿、止痛，配以全蝎增加其通络、止痛之功效，二者共为君药；乳香辛香走蹿、善活血散瘀止痛，没药行气活血，兼备化瘀止痛之功效，共为臣药；土鳖虫、僵蚕散结消肿，川牛膝活血通络、强筋健骨，苍术祛风湿，麻黄通滞散寒，共为佐药；再配伍使药甘草以调和诸药；全方共奏活血化瘀、散寒通滞、温经通络之功效。有研究表明，RA 为众多因素引起的全身性自身免疫反应性炎症。药理学研究发现，腰痛宁胶囊有调节免疫、抗炎、镇痛等作用，能发挥多靶点抗炎作用［10，20-21］。

本研究结果显示，试验组总有效率明显高于对照组；在缩短晨僵时间和15 m 步行时间方面，联用腰痛宁胶囊试验组与对照组效果相当，单用腰痛宁胶囊试验组较对照组更优，这可能与随访时间较短、对照组药物甲氨蝶呤尚未完全发挥疗效有关；在降低CRP 水平方面，两亚试验组均较对照组疗效更优；在降低RF 和ESR 水平方面，单用腰痛宁胶囊试验组与对照组疗效相当，联用腰痛宁胶囊试验组效果优于对照组；西医治疗RA 过程可能发生骨髓抑制、消化道反应等不良反应［3-4］。本研究中两亚试验组不良反应发生率均与对照组相当，表明其安全性较好。但由于Meta 分析纳入文献存在的局限性，临床还需进一步设计更严谨的高质量RCT 研究，以提供更佳的证据支持。

本研究中纳入文献对具体随机方法描述较简略，未实施盲法及分配方案隐藏，以上因素均可导致临床试验中发生选择性偏倚。部分研究结果数据欠完整，也在一定程度上影响了本次分析所纳入数据的全面性，证据的真实性和可靠性。倒漏斗图分析显示存在发表偏倚，可能与部分阴性结果未发表有关。此外，研究样本量偏小，疗程不等，无长期随访数据等，均在一定程度上影响本研究结果。

总之，腰痛宁胶囊治疗RA 的临床研究在逐渐增多，但研究的方法学质量仍有待提高。建议今后的相关临床研究应详细描述随机分配序列产生的方法；采用盲法和分配方案隐藏；对于退出或失访病例应报告处理方式等，以更高质量的方法学研究来论证腰痛宁胶囊治疗RA 的有效性及安全性。