我院药物临床试验65 例严重不良事件报告分析

任 曼，刘梦晓，李 丹，任祥清，周永宁

（1.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000）

药物临床试验是新药上市前后验证其有效性和安全性的重要环节，是评价一种新的治疗或干预方法的安全性和有效性的“金标准”［1］。严重不良事件（SAE）是指临床试验过程中发生的，需住院治疗、延长住院时间、导致伤残、影响工作能力、危及生命及死亡、导致先天畸形等的事件［2］。当发生SAE 时，研究者必须在24 h 内报告，并确保相关受试者均能得到及时、合理、有效的救治［3］。本研究中对医院上报的药物临床试验中受试者发生的SAE 进行统计与分析，为促进药物临床试验的质量控制和规范化管理提供参考［4］。现报道如下。

1 资料与方法

收集医院2016 年1 月至2019 年12 月上报药物临床试验中65 例受试者发生的SAE，采用SPSS 22.0 统计学软件，对65 例受试者发生的SAE 报告中涉及临床试验项目，受试者性别、年龄，以及上报科室，报告类型，SAE 在不同药物种类的分布、类型、转归、与试验药物的相关性、对临床试验的影响进行统计与回顾性分析。将同一SAE 上报的首次报告、随访、总结报告、修正报告作为1 例SAE，统计SAE 类型及与试验药物相关性时，若首次报告、随访、总结报告不完全一致，则以总结报告为准统计。

2 结果

2.1 上报SAE 的科室分布及涉及项目

共发生SAE 129 例次（包括1 例妊娠事件），其中2016 年21 例次，2017 年36 例次，2018 年37 例次，2019 年35 例次。血液科上报例数及涉及药物临床试验的项目数均最多，详见表1。

表1 上报SAE 的科室分布及涉及药物临床试验项目Tab.1 Distribution of departments reporting SAEs and number of drug clinical trials

2.2 发生SAE 受试者的性别与年龄

65 例SAE 受试者中，男性多于女性，主要年龄段为50～69 岁。详见表2。

表2 发生SAE 受试者的性别与年龄［例（%），n ＝65］Tab.2 Sex and age distribution of subjects with SAEs［case（%），n ＝65］

2.3 SAE 药物种类及涉及药物临床试验项目

65 例SAE 受试者中，按试验药物注册分类统计，化学药品共发生32 例，涉及临床试验项目16 项；治疗用生物制品及新生物制品共发生33 例，涉及12 个临床试验项目（剂型均为注射剂）。按药理作用分类统计，抗病毒药物发生最多（11 例），涉及5 个临床试验项目。详见表3 和表4。

表3 SAE 药物种类及涉及临床试验项目Tab.3 Distribution of SAEs in different drug types and the number of related clinical trials

表4 SAE 药理学分类及涉及临床试验项目Tab.4 SAEs classified by pharmacology and the number of related clinical trials

2.4 SAE 对受试者及临床试验的影响、与试验药物的相关性及转归

65 例SAE 中，对受试者最多见的影响是导致住院，对临床试验最多见的影响是继续用药，详见表5 和表6。SAE 与研究药物的相关性以“肯定无关”最多见，详见表 7。治 疗 后 好 转44 例（67.69% ），治 愈19 例（29.23% ），死亡2 例（3.08%）。

表5 SAE 对受试者及临床试验的影响［例（%），n ＝65］Tab.5 Effect of SAEs on subjects and clinical trials［case（%），n ＝65］

表6 SAE 对临床试验的影响［例（%），n ＝65］Tab.6 Effect of SAEs on clinical trials［case（%），n ＝65］

表7 SAE 与试验药物的相关性［例（%），n ＝65］Tab.7 Correlation between SAEs and test drugs［case（%），n ＝65］

3 讨论

通过收集我院2016 年1 月至2019 年12 月的129例次药物临床试验SAE 报告，最终纳入65 例SAE。其中，1 例最多上报了4 次SAE 报告，19 例为首次报告、随访、总结一次报告完成，首次报告至最终转归的总结报告，随访时间最长超8 个月，1 例受试者住院出现了带状疱疹、糖尿病并发症、尿路感染，研究者上报8 次SAE报告，按3 例SAE 统计。

由统计结果可见，血液科、心内科、感染科、呼吸科为SAE 高发科室，其中血液科是我院药物临床试验的主力科室，承担我院多项新药的临床试验项目，受试者相对较多，因此其发生SAE 的比例也相对较高。其次，心内科项目受试者多为老年心脑血管病患者，常合并其他慢性疾病，因此发生SAE 的比例也相对较高。65 例SAE 中，男性多于女性，这可能与纳入我院药物临床试验的受试者中男性占比较大有关，有的项目受试者均为男性，如血友病甲的治疗项目。50 岁以上受试者占比最高，可能由于随着年龄的增长，人体内的免疫、新陈代谢及其他生理机能都随之减退，易合并其他疾病，对药物的代谢能力也在逐渐减弱，易导致体内药物蓄积，更易发生SAE［5］。故应加强对高龄受试者的关注和管理。

根据试验药物注册分类进行统计，65 例SAE 中，治疗用生物制品和化学药品（1 类）较多，与我院承担临床试验的相对药物及项目数量最多有关。按药理学作用将28 项临床试验的研究药物划分为9 类，其中抗病毒类药物发生SAE 最多，提示我院应加强此类试验药物的监控，这类药物主要通过干扰病毒核酸复制来发挥抗病毒的疗效，在肾功能不全、特异质及儿童受试者中易发生不良事件，主要是由用药剂量和浓度过大，静脉滴速过快，药物纯度偏低或肝肾功能障碍而降低药物的代谢能力引起［6］。

我院最主要的SAE 类型是导致住院，其次是重要医学事件、延长住院时间，这与既往报道结果基本一致［7］；SAE 与研究药物的相关性主要是“肯定无关”或“无关”，其次为“可能无关”。65 例SAE 中，停药9 例；已完成治疗的，在随访期23 例，提示应加强对完成治疗疗程受试者的随访管理，对出现SAE 的受试者及时采取有效的治疗措施，保障其安全［8］。通过长期的追踪随访，大部分受试者经过及时诊治转归良好，达到好转或治愈水平，但仍有2 例受试者（血液科晚期肿瘤患者）因病情加重导致死亡。与冯惠平等［9］报道的结果相比，我院发生SAE 受试者的临床转归情况相对较好。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，研究结论代表性有限，还需进行多中心、大样本的前瞻性研究。

药物临床试验是对药物的疗效及安全性的评价，同时也关系着每个受试者的安全。因此，要通过加强药物临床试验质控，完善相关管理制度，严格执行SAE 上报制度和处理标准操作规程，同时对受试者进行健康宣教，在进行有效药物临床试验的过程中，切实保障每位受试者的合法权益和生命安全［7，10-11］。