播散性凹陷诺卡菌合并肺烟曲霉感染1例报道

刘先林， 罗丽梅， 谢 丽， 谢 军

（兴国县人民医院检验科，江西 兴国 342400）

诺卡菌（Nocardia）感染好发于免疫功能低下的患者。近年来，随着各种原因导致免疫功能低下的患者日益增多，诺卡菌感染的病例不再罕见。诺卡菌感染可引起急性、慢性局限性或播散性化脓性和肉芽肿性炎症，最常见的感染部位为肺、皮肤、中枢系统等[1]，泌尿系统感染相对罕见，我国尚未见报道。诺卡菌合并烟曲霉感染的病例更少见。本文报道1例播散性凹陷诺卡菌（Nocardia concava）合并肺烟曲霉（Aspergillus fumigatus）感染病例，并对诺卡菌感染相关文献进行回顾分析。

1 病例资料

患者，男，48岁，主因“反复双下肢水肿2月余，伴疼痛、发热1个月”入院。患者2019年6月24日因无明显诱因出现双下肢水肿，伴有颜面部浮肿，门诊查尿蛋白（+++）、血清白蛋白16 g/L、抗凝脂酶A2受体抗体阴性，诊断为“肾病综合征”。因患者拒绝肾活检，经验性给予口服糖皮质激素（60 mg）治疗，之后规律用药，1个月后复查显示，血清白蛋白30.2 g/L。 2020年8月7日出现双下肢疼痛，以小腿处为主，并有皮温升高、红肿。同年8月10日出现发热，最高体温达到40 ℃，下肢疼痛与体温并行，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛，完善检查后，发现炎症指标升高，电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）示肺部多发结节病灶（图1），肺结节穿刺病理提示炎性病变（图2），诊断为“下肢软组织感染、肺部感染”，予头孢呋辛、左氧氟沙星抗感染，护肾等对症治疗后体温平，症状好转，炎症指标恢复正常。2020年9月5日夜间患者无明显诱因再次出现发热、双下肢肿疼，自诉最高体温38.5 ℃，小便稍有烧灼感，无咳嗽、咳痰，完善检查发现炎症指标再次升高，复查肺CT示双肺多发病灶，较前有所好转，尿液、肺泡灌洗液、腿部肿块穿刺液涂片革兰染色镜检均找到分枝状革兰阳性菌、弱酸染色呈阳性，培养48 h发现有病原菌生长（图3～图7），采用德国布鲁克公司微生物质谱鉴定仪和美国Illumina公司宏基因测序平台检测尿液、腿部肿块穿刺液标本及肺泡灌洗液培养标本为“凹陷诺卡菌”（表1）。此外，肺泡灌洗液涂片、培养发现曲霉菌（图6～图7），宏基因测序肺泡灌洗标本为“烟曲霉”（表1）。头颅磁共振成像示：右侧额顶枕叶、颞叶多发病灶。追溯患者上次住院痰分枝杆菌涂片，发现存在诺卡菌。综合病史及辅助检查，诊断为“肺、中枢、皮肤软组织、尿路凹陷诺卡菌播散感染[4]，烟曲霉感染性肺炎”。给予口服复方磺胺甲噁唑、静脉滴注美罗培南抗诺卡菌、口服伏立康唑抗烟曲霉感染，治疗3 d后患者体温正常，腿部症状好转，尿液标本细菌涂片及培养均阴性。治疗2周后复查，肺CT显示病灶有所吸收，2个月复查肺CT，病灶基本吸收（图1）。

图1 治疗前、后肺部CT结果

图3 革兰染色结果（×100）

图4 腿部脓液弱抗酸染色（×100）

图5 腿部脓液哥伦比亚血琼脂平板培养2 d菌落形态

图6 肺泡灌洗液革兰染色涂片

图7 肺泡灌洗液MH平板生长48 h菌落形态

表1 不同类型标本测序结果

入院查体：体温 38.3℃，神清，双肺（-），双下肢轻度水肿，右侧小腿外侧、左侧小腿内侧有3处微隆起的肿块，皮肤表面无发红、破溃，皮温稍高，其余（-）。

实验室检查：2018年8月16日血常规示白细胞17.58×109/L，中性粒细胞百分比85%，红细胞4.10×1012/L，血红蛋白134 g/L；尿常规示尿蛋白3+，隐血±，余正常；红细胞沉降率为94 mm/h，降钙素原0.60 ng/mL，C反应蛋白175.4 mg/L；总蛋白43.6 g/L，白蛋白13.9 g/L，天门冬氨酸氨基转移酶36 U/L，肌酐142.8 μmol/L。尿培养未见细菌、真菌生长。血培养阴性。痰涂片分枝杆菌阴性。2020年9月6日血常规示白细胞22.84×109/L，中性粒细胞百分比77.9%，红细胞4.11×1012/L，血红蛋白128 g/L；CD3绝对值321个/μL，CD4绝对值197个/μL，CD8绝对值526个/μL；总蛋白41.4 g/L，白蛋白19.7 g/L，天门冬氨酸氨基转移酶7 U/L；肌酐122.0 μmol/L；红细胞沉降率13 mm/h，降钙素原7.48 ng/mL，C反应蛋白72.9 mg/L；尿常规示红细胞120个/μL，白细胞3 407个/μL，白细胞（+++），蛋白（+++），隐血±。

辅助检查：2020年8月16日胸部CT平扫示右肺中、下叶占位并双肺多发结节，右肺上叶异常密度影，双侧少量胸腔积液，双侧胸膜肥厚（图1）。2020年8月21日CT右肺结节穿刺活检术病理检查示炎性改变（图2）。2020年9月15日胸部CT示（对比2020年8月17日胸片）双肺结节，双肺下叶较大结节较前体积缩小，右肺门区肿大淋巴结，体积较前缩小；双侧少量胸腔积液已基本吸收、消失；双侧胸膜肥厚，余较前无明显变化。2020年9月15日B超示双小腿多发脓肿形成（图8）。2020年9月18日头颅磁共振成像示：右侧额顶枕叶、颞叶多发病灶。

图8 B超结果

2 讨论

诺卡菌属于分枝杆菌科诺卡菌属，在自然界中广泛存在，但通常不存在于人类体内。诺卡菌感染好发于免疫力低下患者，以原发性化脓性肺部感染多见，临床表现以发热、咳嗽、咳痰为主。诺卡菌可经血液播散引起肺外器官损伤，最常见的播散器官为脑部，其次为皮肤、皮下软组织，少数可累及心包[2]、淋巴结及关节[3]等。诺卡菌引起的泌尿生殖道感染非常罕见，PubMed仅报道了2例诺卡菌尿路感染的病例[4-5]：第1例为1型糖尿病患者因“反复尿频、腰痛和间歇性发热2个月”，中段尿样本中培养出新星诺卡菌，诊断为诺卡菌合并柠檬酸杆菌感染的肾盂肾炎；第2例为4级胶质瘤术后放化疗11个月、多囊肾导致肾功能衰竭行腹膜透析替代治疗4个月的患者，因“呼吸逐渐急促，右侧胸痛，排尿困难”入院，中段尿及血培养测序示诺卡菌，肺CT示右下叶多个胸膜下结节肺中叶实变；但肺泡灌洗液涂片、培养、测序未检出诺卡菌，肺结节活检病理检查示急性化脓性炎症，石蜡切片测序未检出诺卡菌，诊断为“播散性诺卡菌感染”。本研究病例为肾病综合症长期服用糖皮质激素，导致免疫功能低下，存在诺卡菌感染的危险因素；有发热、双下肢肿疼、小便烧灼感，咳嗽、咳痰症状不明显，但肺CT提示多发结节状感染病灶，肺泡灌洗液、皮肤软组织穿刺液涂片培养发现诺卡菌，通过质谱检测及测序证实为凹陷诺卡菌；头颅磁共振成像符合中枢感染的影像学改变；结合患者病史及实验室检查诊断为“肺、双下肢皮肤软组织、头颅、泌尿道播散性凹陷诺卡菌感染”。相关文献和本研究病例提示大多数诺卡菌尿路感染病例有服用免疫抑制剂或免疫功能受损的基础疾病，多数合并肺部感染病灶（第1例除外），均存在肾脏基础性疾病，有排尿异常的症状，中段尿培养可见诺卡菌生长。由于中段尿培养样本实验室通常培养2 d即报阴性，并将临床样本扔弃，结果可能为假阴性。所以，对于可疑患者，适当延长中段尿培养样本观察时间，可提高检出率。

治疗诺卡菌属感染有效的抗菌药物包括复方磺胺甲噁唑、阿米卡星、亚胺培南和第三代头孢菌素类（头孢曲松和头孢噻肟）、利奈唑胺。目前认为复方磺胺甲噁唑是治疗诺卡菌感染的首选药物。局部皮肤感染建议复方磺胺甲噁唑单药治疗3～6个月；重度感染建议复方磺胺甲噁唑联合2种或3种静脉用药物治疗1年，但所有免疫功能受损的患者（单纯性皮肤感染者除外）以及有中枢神经系统感染的患者都应治疗至少1年。本研究病例在确证诺卡菌感染之前使用左氧氟沙星和头孢呋辛，发热好转后又反复，之后确证为播散性凹陷诺卡菌感染合并烟曲霉感染，给予复方磺胺甲噁唑、美罗培南、伏立康唑抗感染治疗后，体温下降，症状好转，复查肺CT病灶基本吸收。建议此类患者治疗疗程为1年以上，如果持续免疫功能低下，建议以小剂量维持治疗[6]。

曲霉菌在自然环境中普遍存在，组织侵袭常见于免疫功能低下的患者，最常累及肺部，可以播散到呼吸道之外的多个器官，包括皮肤、脑、眼、肝、肾。肺曲霉感染影像表现为单个或多个结节（伴或不伴空洞，空洞呈空气新月征）、斑片状或阶段性实变，或支气管周围浸润。曲霉菌与诺卡菌感染的临床表现和影像学特征难以鉴别。培养过程中生长缓慢的诺卡菌可能被曲霉生长掩盖。涂片镜检在临床工作中非常重要，本例患者为肺灌洗液涂片发现的诺卡菌与曲霉混合感染，后通过培养证实。对于可疑样本，临床微生物实验室应多与临床科室沟通，有针对性地检测，对于没有线索的病例，应用宏基因组测序方法可以提高病原菌检出率。对于免疫功能低下的患者，可能发生多重机会感染，需完善其他相关检查，以免漏诊。