1 567例乳腺癌中雄激素受体的表达及意义

徐贵颖 董 毅 王 巍 王英丽 张 阳②（吉林省肿瘤医院乳腺外二科，长春130012）

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，雌激素受体和孕激素受体的检测已经是乳腺癌患者常规检测项目，对临床诊断和治疗有指导意义。而雄激素受体在乳腺癌中的表达及作用越来越受到关注。本研究是通过检测1 567例乳腺癌组织标本中雄激素受体的表达，综合分析多项临床病理指标，探讨雄激素受体在乳腺癌的表达和临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料 收集吉林省肿瘤医院2016年2月至2019年4月期间确诊乳腺癌并行根治术治疗的患者1 567例，所有患者均未进行术前治疗。年龄分布24～83岁，中位年龄50岁，大量分布在40～60岁。其中1 401例浸润非特殊性癌，96例导管内癌伴微浸，30例单纯黏液癌，40例浸润性小叶癌。按照组织学分级分类［1］，24例高分化癌，1 485例中分化癌，58例低分化癌。根据肿瘤的最大直径，其中直径＜2 cm的896例，2～5 cm的644例，＞5 cm的27例。

1.2 方法

1.2.1 免疫组化染色 光镜观察肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级情况。免疫组化法检测乳腺癌组织中ER、PR、Ki-67、HER-2和AR蛋白的表达。

1.2.2 FISH检测HER-2/neu基因 免疫组化HER-2结果判定为（2+）的标本采用荧光原位杂交（FISH）检测。

1.2.3 判定结果标准

1.2.3 .1 AR、ER、PR和Ki-67阳性表达标准AR、ER、PR和Ki-67都是定位于细胞核，阳性表达为细胞核内有棕黄色颗粒。AR、ER、PR低表达：＜1%，中表达：1%～9%，高表达：＞9%。根据染色强度，Ki-67的表达率分为低表达：＜20%，中表达：20%～30%，高表达：＞30%。

1.2.3 .2 HER-2的阳性表达标准 分为3个等级：①免疫组化0、1+、FISH阴性定义为阴性；②FISH争议；③免疫组化3+和FISH阳性定义为阳性。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计分析，采用χ2检验和秩检验各组间AR蛋白表达率的比较，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 1 567例乳腺癌组织临床分类 由于样品数量较大，将其归纳分类，将数量少的类别合并分析，分类结果见表1。AR定位于细胞核，当细胞核内出现棕黄色颗粒定义为阳性。1 567例乳腺癌中AR阳性为1 308例，占83.5%，在人表皮生长因子受体-2（Her-2）阴性和阳性乳腺癌中，AR的阳性率分别为83.4%和83.5%，两者间的表达无统计学意义。1 567例乳腺癌中Ki-67低表达，中表达和高表达各组的AR的阳性率分别为94.5%、89.0%和72.1%。

表1 1 567例乳腺癌组织临床特征分类Tab.1 Classification of clinical characteristics of 1 567 breast cancer tissues

2.2 雄激素受体表达情况分析 按照分类情况，逐一比较与雄激素受体表达情况的相关性。通过秩检验和χ2检验，结果见表2、表3。综合秩相关系数和卡方检验结果，以及热力图分析，见表4、图1。卡方检验结果显示组织学分级、KI-67百分比与雄激素受体阳性百分比成正相关，但考虑到例数分布严重不均等相关因素，最终采纳秩相关系数的分析结果。AR在ER/PR阳性与阴性乳腺癌之间表达差异有统计学意义（P＜0.05）。AR阳性与组织学分级，肿瘤大小，与淋巴结转移及临床分级无关。关于AR阳性与KI-67的阳性表达的相关性研究，两种统计方法结果有较大偏差，因此未做统计报告。

表2 互信息结果Tab.2 Mutual information results

表3 秩相关系数结果Tab.3 Results of rank correlation coefficient

表4 雄激素受体表达与乳腺癌各临床病理因素的相关性Tab.4 Correlation between androgen receptor expression and clinicopathological factors of breast cancer

图1 秩相关系数热力图Fig.1 Heat map of rank correlation coefficient

3 讨论

乳腺肿瘤的激素依赖特性决定了其内分泌治疗的重要性［1］。目前临床常规检测雌激素受体与孕激素受体，用于评估乳腺癌的生物学行为和预后，其结果结合其他临床病理指标指导内分泌治疗方案。由于乳腺癌异质性的特点，常规临床病理结果尚不能来评估全部乳腺癌。随着检测技术的进步和发展，有文献报道在乳腺癌中AR多与ER、PR共表达，甚至AR的表达率高于ER、PR［2-3］。但多名学者研究结果不同，AR在乳腺癌的作用机制以及临床意义也不完全明确［4-5］。本研究检测了1 567例乳腺癌组织标本中雄激素受体的表达，综合分析多项临床病理指标，探讨AR在乳腺癌的表达和临床意义。据文献报道，乳腺癌的发生与发展不仅与雌激素相关，还可能与循环雄激素的表达相关［6-12］。本研究结果表明，AR在ER、PR阳性乳腺组织中表达率显著高于ER、PR阴性。AR能够拮抗雌激素促进有丝分裂活性，雌激素高暴露是增加乳腺癌的危险，所以AR水平的降低对肿瘤的发生发展有重要意义。本研究组织学分级与AR的相关性方面，由于样本数1级和3级数量过少，严重影响统计结果，不能作为有效结论处理。关于AR阳性与KI-67的阳性表达的相关性研究，两种统计方法结果有较大偏差，此次未做统计报告，有待于进一步研究其相关性。

雄激素及雄激素受体信号通路有望成为新的治疗靶点，补充传统内分泌治疗。将AR、ER、PR同时作为乳腺癌患者临床病理检查的常规项目，可能对临床治疗方案有指导意义。