可见光促进吡啶氮氧化物的直接酰基化反应

刘畅，孙京，周明东

（辽宁石油化工大学石油化工学院，辽宁抚顺 113001）

芳香类杂环化合物广泛应用于工业、农业及药物化学等诸多领域，受到有机科研工作者的广泛关注。杂环氮氧化物是有机合成中的一类很重要的结构单元，可广泛应用于医药、农药及各种天然产物的合成等。杂环氮氧化物具有独特的化学性质、反应活性和稳定性，是具有生物学活性分子的重要结构单元，可作为抗生素、抗生素拮抗剂、抑菌剂、诱变剂、致癌性制畸剂和抗惊厥剂等使用[1-3]。与此同时，杂环氮氧化物作为一类重要的催化剂和配体广泛地应用于有机合成中。因此，开发杂环氮化物的官能团化反应具有重要的意义。近年来，过渡金属催化C—H直接官能团化反应已经发展成为一种简单高效构建复杂有机分子的方法，选择性C—H官能团化是过渡金属催化的一个崭新的阶段。但是，在化学反应过程中，芳香杂环的低反应活性和较差的区域选择性给直接官能团化带来了巨大的挑战。在底物上引入导向定位基团能够很好地解决这些问题。与羧酸类、醛类和酯类等弱配位的导向基团相比，氮氧作为诱导基团的C—H活化能力具有很大的优越性和应用价值。过渡金属催化的氮杂环氮氧化物的烷基化、酰基化及胺化等反应也得到了广泛的研究[4-6]，然而对杂环氮氧化物直接酰基化反应的研究仍然不充分，而且过渡金属催化体系往往需要在较高的温度条件下进行，反应的官能团兼容性及反应经济性受到限制。因此，开发温和条件下氮氧化物的直接酰基化反应仍然至关重要。

发展高效、高选择性、绿色、安全的合成策略，一直是化学工作者追求的目标和研究的方向。在“绿色化学”理念的推动下，化学家们致力于寻找更加清洁、高效和经济的新反应模式。众所周知，太阳能是自然界中最为丰富的能源，而地面接收太阳辐射的43%为可见光[7]。可见光具有资源丰富、廉价清洁、绿色无污染等特点，虽然绝大多数有机分子不能直接吸收可见光，但是通过引入可见光催化剂或光敏剂，许多反应在可见光条件下则可以顺利进行。近年来，清洁绿色的可见光引发的烷基化、芳基化、环加成以及脱卤等反应得到了广泛的研究和应用，已成为有机光化学领域的研究热点，同时也让有机合成化学迎来了新的春天[8-11]。

可见光催化剂吸收可见光能量后能够到达激发态，相比于基态，激发态的催化剂具有更好的氧化还原能力，更容易发生从催化剂到有机分子的单电子转移过程。当反应体系内存在强的电子给予体时，催化剂从给予体中得到一个电子，转化为低价态的催化剂中间体，而低价态的催化剂又由于价态的不稳定，再次发生单电子转移，将电子转移给体系内的电子受体，从而以更低的势垒实现体系内的电子给予体到电子受体的电子转移，催化剂本身重生继续参与催化循环。这种经历低价态催化中间体的催化循环被称为还原猝灭循环，而经历高价态的催化循环被称为氧化猝灭循环。可见光催化剂能够与底物分子发生氧化还原反应从而促使反应的发生，而过渡金属催化反应体系中往往涉及过渡金属化合价的改变，若将可见光氧化还原催化体系引入到过渡金属催化的氮氧化物的直接官能团化反应中，则可在温和的反应条件下实现氮氧化物的直接官能团化，构建一系列复杂的有机分子，同时为传统过渡金属催化偶联反应提供新的方法。其中，对可见光与过渡金属镍协同催化的烷基化反应进行了最为广泛的研究[12-13]，然而对氮氧化物的酰基化反应进行的研究还不够充分。因此，开发氮氧化物直接酰基化的简单高效的方法具有重要意义。

本文结合可见光催化与过渡金属钯协同催化体系，在温和反应条件下高选择性地实现了氮氧化物的直接C—H酰基化反应，提供了一种简单高效的C—H直接官能团化的合成路线。

1 实验部分

1.1 实验试剂

2-苯基吡啶、苯甲酰甲酸、2-甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮，质量分数为98.0%，上海麦克林生化科技有限公司；2-甲基苯乙酮、3-甲基苯乙酮，2-苯基吡啶、2-（4-甲基苯基）吡啶、2-（4-氟苯基）吡啶、2-（4-氯苯基）吡啶、2-（4-溴苯基）吡啶、2-（4-腈基）吡啶，质量分数为98.0%，上海迈瑞尔科技有限公司；对氟苯乙酮、对氯苯乙酮、对溴苯乙酮、蒽醌-2-羧酸（AQN），质量分数为98.0%，百灵威科技有限公司；曙红Y（Eosin Y）,质量分数为99.0%，百灵威科技有限公司；醋酸钯（Pd(OAc)2）,质量分数为99.9%，上海迈瑞尔化学技术有限公司；1,2-二氯乙烷（DCE）,质量分数为99.9%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈（4CzIPN），自制；甲醇、二氯 甲 烷、1,4-二 氧 六 环（1,4-dioxane）、甲 苯（toluene）、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、石油醚、乙酸乙酯，分析纯，天津市富宇精细化工有限公司。

1.2 实验仪器

AVANCE 500核磁共振波谱仪，瑞士Bruker仪器公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；电子分析天平，上海精密科学有限公司；Schleck双排管装置，北京欣威尔玻璃仪器有限公司；磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；ZF-7A手提紫外检测灯，上海宝山顾村电光仪器厂。

1.3 实验过程

向10 mL干燥的反应瓶中依次加入磁力搅拌子、吡啶 氮 氧化物（0.200 mmol）、醋 酸 钯（0.020 mmol）、蒽 醌-2-羧 酸（0.006 mmol）、苯 甲酰 甲 酸（0.300 mmol）、1,2-二氯乙烷（2 mL），密封反应瓶。在室温、16 W绿色LED灯光照下反应24 h。薄层色谱监测反应，待反应完全结束后，旋转蒸发除去溶剂，经过柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇）分离、纯化得到相应的酰基化产物，称量、计算反应产率。

2 结果与讨论

2.1 条件优化

大量实验表明，可见光促进氮氧化物直接酰基化的反应条件对反应效果影响很大。通过实验筛选了反应的催化剂、溶剂，并在2-苯基吡啶氮氧化物（1a，0.200 mmol）、苯甲酰甲酸（2a，0.300 mmol）为反应底物，醋酸钯（0.020 mmol）为催化剂，1,2-二氯乙烷（2 mL）为反应溶剂，室温条件下16 W绿色LED光照射反应24 h，考察了可见光催化剂对反应产率的影响，结果见表1，反应式见式（1）。

表1 条件优化实验结果

由表1可知，曙红Y、2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈、蒽醌-2-羧酸三种可见光催化剂均能促进反应的发生；其中，蒽醌-2-羧酸的效果最佳，在以1,2-二氯乙烷为溶剂时相应酰基化合物的产率达到59%。对于直接酰基化反应，反应溶剂对酰基化反应的影响也非常明显。在1,4-二氧六环和甲苯溶剂中只能得到少量的目标化合物，而在四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜等溶剂中反应完全不能进行，因此反应的最佳溶剂为1,2-二氯乙烷。最后，考察了苯甲酰甲酸物质的量对反应的影响。结果表明，提高苯甲酰甲酸物质的量能够以良好的产率得到目标化合物，而在没有过渡金属催化剂的条件下反应完全不能进行，说明过渡金属催化剂是该反应的必要条件。

基于以上实验，最终确定了该反应的最佳条件：2-苯基吡啶氮氧化物（1a）物质的量为0.200 mmol，苯甲酰甲酸（2a）物质的量为0.500 mmol，醋酸钯物质的量为0.020 mmol，蒽醌-2-羧酸物质的量为0.006 mmol，1,2-二氯乙烷体积为2 mL，在空气氛围、室温条件下，16 W绿色LED照射反应24 h。

2.2 底物普适性研究

在最佳反应条件下，进一步研究了反应的底物普适性。采用一系列带有不同取代基的苯甲酰甲酸化合物，研究了苯甲酰甲酸化合物的底物普适性，还考察了带有两个取代基的苯甲酰甲酸化合物。反应式见式（2），结果见表2。式（2）中，2为带一个取代基R1的苯甲酰甲酸化合物。

表2 苯甲酰甲酸化合物的底物普适性

由表2可以看出，当苯甲酰甲酸苯环上的邻、间、对连有甲基（Me）取代基团时，反应均能顺利进行，邻、间位连有甲基取代基团时产率较高；当苯环的对位连有强给电子基团甲氧基（MeO）时，产率明显降低；当苯环的对位连有卤素原子时，反应时间需要延长至36 h，才能以中等产率得到相应的化合物；当苯环的对位连有强吸电子基团时，反应不能发生。这说明苯环上的电子效应对直接酰基化反应影响很大。由表2还可以看出，采用带有两个取代基的苯甲酰甲酸化合物时目标化合物的产率只有33%，而以2-萘甲酰甲酸为反应底物时，能够以良好的产率得到目标化合物。总体来说，可见光促进的氮氧化合物直接酰基化反应具有良好的底物普适性，不同的苯甲酰甲酸化合物均能适应该催化体系，能制备一系列酰化氮氧化物。

合成一系列稳定性好的杂环氮氧化物，在化合物1物质的量为0.200 mmol，化合物2a物质的量为0.500 mmol，醋酸钯物质的量为0.020 mmol，蒽醌-2-羧酸物质的量为0.006 mmol，1,2-二氯乙烷体积为2 mL，在空气氛围、室温条件下16 W绿色LED照射24 h，进一步研究了氮氧化物的普适性，反应式见式（3），结果见表3。实验还考察了苯环上取代基的位置效应，结果也列入表3中。

表3 氮氧化物普适性

由表3可以看出，在氮杂环化物的苯环上含有不同的取代基时，都能以中等到良好的产率得到酰基化产物。当苯环的对位上连有给电子基团甲基（Me）及甲氧基（MeO）时，反应能够以良好的产率得到相应的酰化氮氧化物；当苯环的对位连有氟、氯及溴等卤原子弱吸电子基团时，反应也能够顺利进行，以中等产率得到目标化合物；当苯环的对位连有强吸电子基团氰基（CN）时，只能以21%的产率得到相应的产物。

由表3还可以看出，在苯环的对位有给电子基团或间位带有吸电子基团时，反应均能够顺利地进行，并以中等产率得到酰基化合物。

总体来说，可见光促进的氮氧化合物直接酰基化反应具有良好的底物普适性，带有不同取代基的氮氧化物均能适用于该反应体系，并且能够简单高效地制备一系列酰化氮氧化物。

3 结论

开发了一种在温和反应条件下可见光促进过渡金属催化的氮氧化物与α-羰基羧酸的直接C—H酰基化反应，通过此反应可以简单高效地制备一系列酰基化氮氧化物。该反应在室温、绿色LED灯的照射下能够高效地进行，反应体系具有良好的底物普适性，适用于带有各类取代基的氮氧化物和苯甲酰甲酸类化合物，符合绿色化学发展的需求。