补气活血化瘀药调控Th1/Th2通路干预结直肠癌术后的研究进展

2022-01-01张晓双陈希琦王柯艺周永坤

中国中西医结合外科杂志 2021年2期

张晓双，陈希琦，李轩，王柯艺，白杨，周永坤

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，仅次于胃癌和食管癌。好发于中老年男性，早期多无特异性症状，后期则有大便性状以及排便习惯改变等症状[1]。清代祁坤《外科大成·论痔漏》说：“锁肛痔，肛门内外如竹节锁紧，形如海蜇，里急后重，便粪细而带扁，时流臭水，此无治法。”其描述与直肠恶性肿瘤相似。而《诸病源候论·积聚病渚候》说：“诸脏受邪，初未能成积聚，留滞不去，乃成积聚”，从其病因病机总结直肠肿瘤系为邪气内蕴，日久积聚而成[2]。目前，直肠癌的治疗的主要手段仍然是手术切除，辅以放化疗的综合治疗方案。但其存在一些无法克服的缺陷[3]，如：术后感染、吻合口瘘、吻合口狭窄、肠粘连、放射性损伤、化疗不良反应等，严重影响患者的术后预后及生活质量。Th细胞作为T细胞的辅助细胞，可以分泌细胞因子从而调控免疫方向的倾斜[4]。其中Th1（包括IL-2、IFN-γ、TNF等）方向介导细胞免疫，而Th2（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等）方向介导体液免疫，当Th1/Th2在体内处于动态平衡状态时，人体的免疫系统则处于相对平衡状态。一旦病原菌入侵，Th1/Th2则发生倾斜[5]。近年来中医药在肿瘤辅助治疗中发挥着越来越重要的作用，通过中药的应用，调控Th1/Th2的相对平衡，维持机体的免疫水平，从而解决肿瘤术后并发感染、复发、转移及放化疗的不良反应等相关问题成为新的研究方向[6-7]。

1 肿瘤宿主体内的Th1/Th2状态

根据患者体内Th1/Th2状态的不同，我们可以在结直肠治疗过程中动态观察，调整治疗方案，且能指导术后恢复及防止复发。Wang 等[8]从不同证型的128例结直肠癌患者分析肠癌各期患者免疫功能、血流变学以及预后评估之间的差异，并选取53例健康人作为对照，发现与健康人比较，虚证、实证、虚实夹杂证三种不同证型肠癌患者CD+3、CD+4、NK细胞及 CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值降低，CD+8、全血粘度、血浆黏度、红细胞压积、血沉升高。且三个证型中实证CD3+、CD4+、NK细胞及CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值最高，CD+8最低，虚证则相反。赵海霖等[9]发现，在结肠癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+指标低于正常人，且CD8+水平明显升高，细胞免疫功能受抑制。同时直肠癌患者CD4+细胞释放的白细胞介素-2（IL-2）、γ-干扰素降低（IFN-γ），血清中可溶性IL-2受体明显升高，促使其活性减少，导致免疫监视功能受损。夏吉凯等[10]在对219例行结直肠癌根治术患者进行分析研究中发现，CD4+在癌组织、癌旁组织、正常组织中呈递减趋势，CD8+T 在肿瘤组织中含量最高也提示机体对结直肠癌组织产生了免疫应答现象。根据其表达，可以检测结直肠癌患者肿瘤复发及转移情况。在中医药治疗下调控相关通路达到降低肿瘤复发及转移的几率。

2 Th1/Th2与肿瘤免疫

通过调控影响Th1/Th2相关因素的表达进而使其在肿瘤发展过程中发挥免疫学效应，在肿瘤的预防及治疗中发挥重大作用。1999年，Oka[11]就发现与正常小鼠相比，荷瘤小鼠IL-2、IFN-γ的产生受到抑制，而IL-4、IL-10的产生增加。给荷瘤小鼠注射Z-100(10 mg/kg)，可使Th1/Th2细胞反应的平衡从Th2占优势状态恢复到正常状态。证实Z-100可通过激活巨噬细胞、上调巨噬细胞产生IL-12和上调CD4+T细胞产生IFN-γ，恢复荷瘤小鼠Th1/Th2细胞对正常Th1/Th2细胞应答的平衡。Hewitt等[12]通过设计一种新的瘤内IL-12mRNA疗法，以促进局部IL-12肿瘤的产生，同时减轻全身影响。试验通过MIL-12mRNA的抗肿瘤活性与Th1肿瘤微环境转化相关研究，且观察在体外肿瘤切片培养中，人IL-12mRNA(MEDI1191)诱导剂量依赖的IL-12产生，下游干扰素γ表达和Th1基因表达。因此得到证实瘤内注射IL-12mRNA可促进Th1-TME转化，增强抗肿瘤免疫功能。Alrafas等[13]发现在偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸钠结直肠癌小鼠模型中，白藜芦醇可增加抗炎CD4+、FOXP3+和CD4+、IL-10+细胞，降低致炎Th1和Th17细胞，抑制结直肠癌的发展，白藜芦醇处理的CRC小鼠的粪便转移和丁酸盐补充导致了疾病的减轻和炎性T细胞反应的抑制。何燕珠等[14]选取70例结直肠癌围手术期患者,按围术期用药方法不同分为观察组与对照组,各35例，发现当归补血汤对结直肠癌围手术期间肠道菌群分布有较好的调节作用，患者IgA、IgM、IgG 及CD4+/CD8+ 等免疫功能指标水平均高于对照组，证实当归补血汤有利于提高患者肠道免疫功能，术后创伤性炎症反应及感染几率降低。

3 补气活血、化瘀法调控Th1/Th2预防术后并发症

结直肠肿瘤的发生，其根本病机为正虚邪盛，治法多在补气活血、化瘀解毒。扶正祛邪即为根本大法。加之术后体虚，受刀针所伤，治疗更应注重补气化瘀。而Th1/Th2的相对稳定状态，则能反应机体免疫功能。李柱等[15]临床观察212例结直肠癌手术患者降钙素原、C-反应蛋白及Th1/Th2比值预测结直肠癌术后患者吻合口瘘发生有较高的相关性，术后吻合口瘘发生时，C-反应蛋白显著增高，且Th2细胞升高，表明机体存在炎症反应，免疫功能受影响，因此，观察Th1/Th2的比值在吻合口瘘早期有预测作用。蒋海涛等[16]认为T淋巴细胞为机体免疫和肿瘤免疫监视的重要效应器，脾虚为结直肠癌发生的重要原因，健脾益气方应用于结直肠癌围手术期治疗组CD4+水平及CD4+ /CD8+值明显高于对照组，提示应用健脾益气方药能明显改善患者细胞免疫功能，维持机体免疫状态平衡，术后腹胀发生率降低，缩短胃肠功能恢复时间，降低术后并发症的发生。杨吉勇等[17]认为，化疗对于人体免疫的抑制使得机体对于抗肿瘤药物治疗的耐受性下降，进一步增加感染或并发症发生的几率，对此应用康艾注射液提高患者免疫力，减少并发症的发生。其中黄芪多糖、人参皂苷以及苦参碱能有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化，促进其凋亡，逆转耐药性的功效。

4 补气活血、化瘀解毒法调控Th1/Th2预防肿瘤复发及转移

肿瘤的复发与转移，多由机体免疫下降，肿瘤细胞迅速增殖，自身调节功能降低导致，因此，最大限度的杀灭癌细胞，提高免疫力，恢复机体自我调节能力为治疗目标。谭静等[18]通过艾灸荷瘤大鼠中脘、关元、足三里（双）、脾俞（双）、胃俞（双），艾条灸之，补益气血、活血化瘀功效，荷瘤大鼠接受艾灸后体内Th1、Th2类细胞因子表达，证实艾灸能明显上调瘤组织内Th1类细胞因子TNF-α、INF-γ的表达，同时减少Th2类细胞因子IL-6、IL-22的表达，从而达到抑制肿瘤生长，减少转移的作用。杨丽丽等[19]应用复方苦参注射液联合FOLFOX4方案，治疗晚期结直肠癌肿瘤患者。观察联合化疗后，患者Th1/Th2变化及炎症反映情况，证实复方苦参注射液参与治疗患者Th1类因子增多明显，Th2类因子减少，从而提升机体免疫应答，提升抗肿瘤效果。Lv等[20]发现葛根芩连汤加减和抗小鼠PD-1联合治疗显著增加了外周血和肿瘤组织中CD8+ T细胞的比例，且联合治疗能下调PD-1并增加IL-2水平，CD4 + T细胞比例有低于对照组的趋势，证实了联合治疗可通过抑制抑制性检查点有效恢复T细胞功能，可有效抑制肿瘤复发及转移。程卓等[21]通过研究石见穿多糖对于H22荷瘤小鼠免疫的调节作用发现，石见穿多糖可以增加小鼠外周血单核细胞、脾脏及淋巴结中CD8+T细胞比例并能提高CD8+细胞与NK细胞在肿瘤组织中的数量，CD4+T细胞分泌免疫促进因子IFN-γ和IL-2的量增加,而分泌免疫抑制因子IL-4和IL-10的量减少。

5 补气活血、化瘀解毒法调控Th1/Th2缓解放化疗不良反应

手术为治疗结直肠癌的首选治疗方案，但部分患者由于错失手术时机、基础情况较差等众多原因，未能选择手术治疗，而行放化疗治疗，或术后常规行放化疗治疗，但放化疗不良反应较重导致部分患者周期中断，因此，减少化疗不良反应，中医药辅助治疗发挥着重要作用。裴俊文等[22]通过72例胃癌患者的临床观察，补中益气汤加减能提高胃癌患者免疫功能，Th1水平上升Th2水平下降，Th1/Th2失衡状态得以改善，减轻化疗不良反应，包括降低恶心呕吐发生率及骨髓抑制程度等。毛竹君等[23]将84例行结肠癌根治术的患者随机分为对照组和观察组，每组42例，应用健脾益气法配合FOLFOX方案在Th1/Th2免疫应答平衡方面效果显著。可以减轻癌因性疲乏及周围神经病变，且能很大程度上维持Th1/Th2免疫应答的平衡状态，改善胃肠道功能，增强机体免疫力，缓解化疗所引起的不适。王玉等[24]应用加味当归补血汤改善化疗患者免疫功能，降低骨髓抑制，减轻化疗后不良反应，提高患者生活质量。治疗组应用加味当归补血汤后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于治疗前和对照组治疗后。云广琴[25]通过结直肠癌术后患者应用复方藤梨根制剂（藤梨根、虎杖根、水杨梅等）联合穴位按摩改善其症状及免疫功能的临床研究，发现该制剂具有健脾补胃、活血化瘀、扶正祛邪等功效，对照组患者结肠癌术后应用复方藤梨根制剂，CD4+、IgA、IgG水平高于观察组，CD8+水平低于观察组。证实复方藤梨根制剂辅助化疗可改善患者的临床症状，提高患者免疫功能，改善机体营养状态，有利于提高生活质量。