急性缺血性卒中血管再通治疗后早期神经功能恶化研究进展

柳洁，夏盼，潘春华，李航，王泽颖

我国急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的发病率呈逐年上升趋势［1］。由于卒中后脑组织缺血、缺氧以及代谢产生大量毒性物质，可发生缺血性损伤级联反应，患者通常预后不良［2］。因此，尽早实现血管再通，获得血流再灌注，阻止梗死进展是治疗本病的重点。血管再通治疗是美国心脏/卒中协会推荐的AIS有效治疗方式，主要包括静脉溶栓和以机械取栓为代表的血管内治疗（endovascular treatment，EVT）［3］。然而，由于出血转化、不良再灌注、再通后血管再闭塞及癫痫发作等各种因素的影响，近30%的AIS患者不仅未能从血管再通治疗中获益，反而在数小时或数天内症状进行性加重，发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）［4］。目前在临床实践中，尚无有效防治END的管理指南。本文阐述了AIS再通治疗后END的诊断标准、发病机制、预测因子、危险因素及临床治疗的最新研究进展。

1 END概念与标准

END通常是指AIS发病后短期内出现的神经功能进行性、进展性恶化［5］。目前关于再通治疗后发生END的研究结果不尽相同，其主要原因是END缺乏统一的名称及诊断标准。END也被称作进展性卒中、恶化性卒中、进行性运动功能缺损等；欧洲急性卒中协会将24 h内斯堪的纳维亚卒中量表（scandinavian neurological stroke scale，SSS）中运动或语言功能评分较基线增加2分及以上诊断为END；西班牙神经系统疾病临床研究所将48 h内加拿大卒中量表（canadian neurological scale，CNS）评分较治疗前增加1分及以上诊断为END；新英格兰医学中心则将发病24～72 h内美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分较基线增加4分及以上作为END的判定标准。尽管END的诊断标准不统一，但目前大部分专家认为其表现为一定时间窗内神经功能缺损症状的加重。因此，统一END的名称及诊断标准的问题亟待解决。

2 再通治疗后围手术期END的发病机制

2.1 出血转化 近期研究发现，46%的AIS患者行EVT治疗后易发生出血转化［6］，出血转化的高发生率可增大AIS患者再通治疗后END的发生风险［7］。另有研究发现，接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗的AIS患者出血转化的发生率较接受标准内科治疗者更高，且其发生率与纤溶药物的使用剂量有关［8］。以上研究均表明不良的再通治疗可诱导出血转化，从而增加END的发生风险。出血转化的病理机制为急性缺血事件再灌注损伤引起脑微血管系统的破坏［9］。因此，出血转化诱导的END可能是由溶栓后多种机制引起缺血-再灌注损伤导致，例如血脑屏障通透性增加、自由基过度积累、细胞内钙离子超载等。

2.2 不良的再灌注状态 再通治疗的目的是使局部缺血区快速获得血流灌注，避免其进展为不可逆损伤，因此再通治疗是以获得有效的血流再灌注为目的，而非单纯的血管再通。有文献报道，经EVT治疗的AIS患者血管再通率超过70%［10］。尽管如此，仍有部分患者神经功能未见明显改善，甚至有患者在经EVT治疗且术后无并发症的前提下出现无效再通，神经功能未改善，且在24 h内出现END［11］。Fabritius等［12］研究发现，AIS患者行EVT治疗后24 h内发生症状恶化的决定性因素是不良的再灌注状态。以上研究提示虽然再通治疗实现了血管再通，但不代表缺血脑组织可获得有效的再灌注，部分患者经EVT治疗成功再通后仍发生病情恶化的原因可能与侧支血管状态不良、缺血再灌注损伤等导致的不良再灌注有关。

2.3 血管再闭塞 越来越多的研究发现，再通治疗后血管再闭塞与END的发生有关。rt-PA在溶栓治疗时释放了血栓中的凝血酶，并激活组织因子，促使患者体内凝血酶升高，血液呈高凝状态，使纤维蛋白和血小板沉积聚集，再次造成动脉狭窄或闭塞，从而加重临床症状。有文献报道，大血管闭塞AIS患者接受机械取栓治疗后，每5例中就有大约2例发生血管再闭塞［13］。另有研究发现，机械取栓后血管再闭塞与血管内皮损伤有关，取栓操作可能会损伤血管内膜，使脂核、胶原蛋白等促凝成分暴露，触发凝血机制，造成血管再闭塞，使病情恶化［14］。Marto等［15］则认为，机械取栓后血管再闭塞是因为残留的血栓碎片仍具有高度致栓性，可成为血小板和凝血因子集结的病灶，从而造成继发性神经功能损伤。因此，患者在干预治疗结束后应定期进行颅脑血管成像，监测并处理血栓或狭窄的形成。

2.4 早期癫痫发作 脑组织缺血、缺氧的情况下，癫痫发作会增加梗死面积，加重脑组织损伤。有文献报道，AIS患者静脉溶栓后发生END与早期癫痫发作相关［16］。rt-PA溶栓剂和大脑皮质缺血会增加早期癫痫发作的风险［17］。一方面，rt-PA溶栓剂的神经毒性作用可能降低脑实质的致痫阈值；另一方面，皮质缺血区释放兴奋性神经递质，使神经元痫样放电，从而诱导癫痫发作，加速本已灌注不足或脆弱的神经细胞死亡。然而，目前关于rt-PA神经毒性的报道不多，对于rt-PA在何种程度上可引发神经毒性负面影响尚未知，因此仍需大规模的前瞻性研究进行验证。

2.5 早期复发性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke，ERIS）ERIS是指根据临床症状和影像检查显示，除血管再闭塞和原位血栓进展外，在新的独立动脉供血区域发生的缺血性卒中。有研究发现，大血管闭塞的AIS患者在进行机械取栓时，会因血栓逃逸而累及新的动脉供血区域，导致ERIS发生，从而使神经功能损害程度加重［18］。故EVT治疗前介入医师应充分评估血栓性质，以降低术后END的风险。Awadh等［19］则发现，患者经静脉溶栓治疗后发生END亦与ERIS有关，且有房颤病史者的发病率更高，其原因可能是静脉溶栓诱导心源性栓子脱落并随血液流动而堵塞新的区域。目前影像检查无法直接确定栓子来源，欧洲心律学会在关于房颤患者口服抗凝剂的实用指南中不建议接受抗凝治疗的房颤患者梗死后进行静脉溶栓［20］，这也间接印证了栓子可能来源于心脏。

3 再通治疗后END的预测因子

3.1 扩散与灌注成像不匹配 一般来说，脑组织持续缺血、缺氧，梗死核心会随时间延长而逐渐覆盖整个缺血半暗带，造成不可逆性损伤。临床应用扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）评估梗死核心，灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）评估低灌注区域。DWI与PWI不匹配，即灌注加权像大于扩散加权像的区域为缺血半暗带［21］。能否及时挽救缺血半暗带与患者的预后转归有关。Pistocchi等［22］发现DWI与PWI不匹配的患者在时间窗内进行再通治疗获益较大，而超时间窗的无效再通则会发生生化级联反应，加重神经功能的损伤。此外，正确认识和判断缺血半暗带对于指导诊疗方案和判断预后转归也有重要意义。Gawlitza等［23］研究发现，DWI与PWI不匹配区域越大的患者再通治疗后神经功能受损越明显，其原因可能是DWI与PWI不匹配区域越大，表示缺血半暗带区域越大，且该区域还包含良性缺血区（神经功能受损，但组织完整性保持较好，未进展为梗死，可自行恢复功能的区域），这可导致预估的半暗带面积大于实际面积，溶栓治疗时会因过度溶栓而增加出血的风险。因此，DWI与PWI不匹配可作为识别END的一个预测因子。

3.2 临床神经功能缺损程度-影像表现不匹配AIS患者临床神经功能缺损程度与梗死核心体积是否匹配可作为判断预后转归的一个重要依据。临床应用NIHSS评分来评估神经功能缺损程度，梗死核心体积则是以Alberta卒中项目早期CT评分（alberta stroke program early CT score，ASPECTS）进行量化评估。有研究发现，NIHSS评分与CT平扫ASPECTS评分不匹配，即神经功能缺损严重但梗死核心体积较小，提示存在可被抢救的组织缺血区［24］。另有研究发现，AIS患者NIHSS评分与DWI上ASPECTS评分的匹配程度越差，提示可抢救的缺血区范围越大，临床与影像的不匹配可作为识别END的独立预测因子［25］。有研究显示，AIS患者的组织缺血区从外向内依次为良性缺血区、缺血半暗带和梗死核心区，其中半暗带和良性缺血区统称为“非梗死核心低灌注区”［5］。NIHSS评分反映的是所有组织缺血区因缺血性损伤造成的神经功能缺损，而ASPECTS评分仅反映梗死核心，临床与影像不匹配说明有较大的非梗死核心低灌注区［26］。因此，对于病情动态变化的卒中患者来讲，无效的再通治疗会使其非梗死核心低灌注区域进展为梗死核心区，导致神经功能恶化。

3.3 血栓的影像征象 血管再通治疗的靶点是血栓本身，血栓主要由红细胞、纤维蛋白、血小板、白细胞等组成，不同血栓内各成分比例不同。有研究发现，AIS患者CT上大脑中动脉高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）［27］、磁敏感加权成像（susceptibilitu weighted imaging，SWI）上磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）［28］均与再通治疗后END的发生有关，提示血栓构成成分尤其红细胞和纤维蛋白的相对比例可能影响再通治疗的效果。因此，识别血栓成分在AIS血运重建方面具有重要意义。一些关于机械取栓中血栓成分与影像关系的研究发现，HMCAS［29］和SVS［30］均与血栓含红细胞比例呈正相关，两者皆可作为诊断富含红细胞血栓的重要依据。rt-PA对纤维蛋白具有特异性亲和力，可发挥选择性溶栓作用。有研究证实，富含红细胞的血栓对rt-PA反应的敏感性不及富含纤维蛋白的血栓，溶栓治疗后早期再通的可能性较低，易发生END［31］；而机械取栓则对富含红细胞的血栓疗效更好［30］。其原因可能是高含量红细胞会破坏血栓中纤维蛋白的结构，使血栓黏度和硬度降低，从而减小机械取栓的难度［32］；相反，高含量纤维蛋白则使血栓更加牢固和粘连，且富含纤维蛋白的血栓摩擦系数较高［33］，会增加机械取栓的难度，并延长取栓操作的时间，容易加重神经损伤。结合以上研究，临床治疗中可依据血栓成分与影像征象之间的联系，采取不同的血管再通方法，以降低END的发生风险。

4 再通治疗后END的危险因素

4.1 颅内动脉狭窄闭塞性疾病 一项前瞻性队列研究表明，再通治疗后发生END与颅内动脉狭窄闭塞性疾病有关［34］。大动脉狭窄闭塞的患者静脉溶栓后会增加栓子远端迁移的风险，从而扩大脑缺血范围，加剧神经功能恶化。此外，颅内动脉粥样硬化性狭窄患者在进行机械取栓操作时，血管内膜的不稳定斑块容易破损并扩大损伤面积，同时血管因动脉粥样硬化而发生的狭窄、受压、弯曲、分叉等均可加大取栓难度，延长术中操作时间，导致继发性神经功能损害。

4.2 高血糖 有研究发现，糖化血红蛋白水平较高的AIS患者血管再通治疗后更易发生END［35］，且AIS早期管理指南建议AIS患者静脉滴注rt-PA前需进行血糖检测［3］，以防止血糖过高影响溶栓效果。因此，再通治疗后END的发生可能与高血糖有关。慢性高血糖的长期作用，使微血管结构和功能受损发生微血管病变，会增加静脉溶栓后出血转化的风险，还会导致侧支血管代偿不足，从而加重脑组织的缺血性损伤。急性高血糖则会通过诱导乳酸酸中毒、血脑屏障破坏、自由基过度产生等致使神经功能损伤加重。

4.3 血压变化 近期研究均表明，AIS患者经EVT治疗成功再通后，血压变化与END存在关联［36］。Fan等［37］研究认为，溶栓后较高的收缩压与不良的预后有关。临床试验证实，血压变动会引起再灌注状态的改变，较低水平的血压可降低高灌注综合征的风险，但也因此增加再灌注不足导致梗死进展的风险增加［38］。可见，再通治疗后血压管理目标是复杂的。目前，各研究对再通治疗后应维持的最佳血压目标尚不一致，其中有研究建议EVT治疗后24 h内收缩压在130～185 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［36］，另有研究则主张血压维持在160 mmHg以下可改善临床预后［39］。

4.4 生化机制

4.4.1 炎症反应 缺血性脑损伤可招募和激活中性粒细胞，促使中性粒细胞随红细胞、纤维蛋白沉积并阻塞毛细血管，从而使侧支血管开放不足，导致END发生。此外，已梗死的区域作为潜在的致炎因子，可使白细胞在缺血区周围活化、增多，释放大量自由基和溶蛋白酶等，从而破坏缺血区的细胞结构，加重神经功能缺损。Sun等［40］研究发现，AIS患者中性粒细胞与淋巴细胞比值高时，易激发机体的免疫应答，使其攻击缺血区的神经元细胞，从而加重脑损伤。

4.4.2 兴奋性氨基酸毒性 脑组织缺血缺氧数分钟内会发生兴奋性氨基酸活化、蓄积，大量兴奋性氨基酸尤其谷氨酸受体活化可增加细胞膜渗透性，离子稳态失衡，细胞内Ca2+超载，引发兴奋性氨基酸毒性，从而造成细胞坏死或凋亡。高浓度谷氨酸还会诱导梗死周围细胞发生快速去极化，导致能量衰竭，使患者的神经损伤加重［41］。此外，兴奋性氨基酸毒性除了直接诱导END发生，还可利用其毒性作用间接触发组织损伤后的致炎因子，引起炎症反应，使神经功能损害加重［42］。

4.5 其他因素 脑白质病变存在髓鞘脱失、血脑屏障受损和纤维素样坏死等病理变化，这些病理改变可降低大脑对缺血性损伤的固有抵抗力，导致患者再通治疗后仍发生神经功能损伤［43］。血管源性水肿可能与静脉溶栓后血脑屏障的破坏有关，严重的脑水肿会升高颅内压，形成脑疝，加重脑组织损伤［44］。大面积脑梗死患者病灶周围分布大范围的水肿带，压迫大面积毛细血管，溶栓后侧支循环开放使水肿得以缓解，而大面积受损的毛细血管则发生应激破裂，造成END发生［45］。此外，体温升高、低氧血症、麻醉剂的神经毒性等因素均可致全身性功能状态改变，亦与再通治疗后END的发生密切相关。

5 END的早期预防与治疗

AIS再通治疗后发生END涉及多种复杂机制。因此，在临床治疗中应遵循个体化针对性防治原则，密切关注患者的病情变化，并及时启动预防备案。在药物治疗方面，个体化应用神经保护药物依达拉奉抗氧化损伤，丁苯酞、胞二磷胆碱改善神经功能损伤，他汀类药物、尤瑞克林促进侧支循环开放；在应对血管再闭塞对END的影响方面，可予溶栓后联合抗血小板药物进行预防性治疗，例如应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂［46］；在确保EVT的安全性和有效性方面，国际指南主张符合大血管闭塞的患者在EVT术前进行静脉注射rt-PA预处理，旨在通过加强静脉纤溶的作用，来减少血栓逃逸的风险，从而提高EVT成功率［47］。

综上所述，再通治疗后END是多种因素综合作用的结果，规范统一其名称及诊断标准，并明确其发病机制，是有效防治再通后END发生的关键。此外，目前研究表明END仅与缺血半暗带的进展有关，其他缺血区的病理进展是否也与END有关尚需进一步探究。