肺癌骨转移预测指标及预测模型研究进展

2022-01-01唐敏杨银静李桂香

中国现代医药杂志 2021年11期

唐敏杨银静李桂香

作者单位：兰州大学第二医院肿瘤中心，甘肃兰州 730030

骨是肺癌远处转移的好发部位之一，且发生率比较高，30%～40%的肺癌患者在晚期会发生骨转移[1]，严重影响患者的生活质量及总生存期。2019版《肺癌骨转移诊疗专家共识》中指出，肺癌骨转移后患者的中位生存时间为6～10 个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%～50%[2]。目前骨转移的诊断大多以全身骨显像为主，但其检查费用昂贵，且全身骨显像只做诊断，并不能预测骨转移的发生风险。近些年，多数学者专注研究探索预测肺癌骨转移的相关指标以及建立预测模型，既往的研究结果已证实，血钙、T4 期、N3 期、p-Ⅲ期、非鳞状细胞、骨唾液蛋白BSP 表达、癌胚抗原水平升高、高碱性磷酸酶（ALP）是肺癌骨转移的危险因素[3，4]。现对肺癌骨转移预测指标及预测模型的最新研究进展进行综述，为肺癌骨转移的早发现、早干预提供一定的参考价值。

1 肺癌骨转移机制

迄今为止，肺癌骨转移的机制尚不明确，生理性骨转换由成骨细胞和破骨细胞之间形成的微妙动态平衡精细控制，恶性肿瘤侵蚀骨骼系统就是打破了这种平衡导致骨骼发生不可逆的破坏。关于骨转移机制的假说较多，受到多数人认可的主要有“种子-土壤”假说，该假说主要认为转移定植是肿瘤细胞与骨髓微环境相互适应的过程[5]。还有“归巢”理论，主要表明的是肿瘤细胞的远处转移具有一定方向性，因分泌趋化因子的不同导致不同组织器官转移。大量研究表明，肺癌骨转移是一个多步骤复杂过程：①转移前微环境形成：肿瘤细胞通过释放特定外泌体、细胞因子和生长因子[包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF）]募集骨髓源性细胞（BMDC），进而促进细胞外基质重塑，增加血管通透性并发挥免疫抑制功能，形成转移前微环境[6]，肿瘤细胞离开原发部位，进入血液，形成循环肿瘤细胞。②肺癌细胞进入骨髓微环境：循环肿瘤细胞沿着骨髓中的趋化因子 CXCL12及其受体CXCR4 和 CXCR7 的作用移出外周血管，进而进入骨髓微环境[7]。③肺癌细胞黏附于骨基质：进入骨髓微环境的肿瘤细胞在CD44 家族、整合素家族、钙粘蛋白家族等黏附因子的作用下定植于骨基质，肿瘤细胞进入“休眠期”，确保免疫逃逸和对治疗的抵抗，直到局部和全身条件使转移环境适合生长。④骨形成平衡被打破：生理情况下，骨形成主要由RANK-L/RANK/骨保护素（OPG）轴精细控制。成骨细胞可以表达RANK-L 和OPG，前者可激活破骨细胞分化，后者则是RANKL 的竞争性抑制剂，两者可竞争性与RANK 结合，共同调节破骨细胞活性[6]。骨转移时这一平衡被打破，肿瘤细胞产生大量PTH 相关蛋白（PTH-rP），增加了成骨细胞RANK-L 表达，同时减少OPG 生成，增强溶骨性骨吸收，骨基质吸收时会释放TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等，进一步刺激癌细胞增殖，从而形成骨转移的“恶性循环”[8，9]。总而言之，肺癌骨转移的发生是一个多步骤复杂的过程，其机制还需进一步研究明确。

2 血化验指标与肺癌骨转移

2.1 血小板计数血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的小块胞质，参与凝血止血等生理过程。多数癌症患者都会出现血小板增多症，研究表明血小板增多与预后呈负相关。Zhang 等[10]回顾性分析308 例肺腺癌患者血小板增多（＞300×109/L）与骨转移的关系，发现出现血小板增多的肺腺癌患者发生骨转移的风险是未出现血小板增多的肺腺癌患者的1.463 倍，表明血小板增多与骨转移的发生发展具有相关性。刘祥宝[11]收集了206 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床资料，根据血小板计数是否≥300×109/L，将患者分为血小板不增高组和血小板增高组，并根据血小板增高水平将血小板增高组分组，最后得出血小板计数增高与肺癌骨转移具有相关性，并随着血小板计数的升高，NSCLC 发生骨转移的风险增大。以上两项研究均表明，血小板计数与肺癌骨转移之间具有相关性，血小板增高是肺癌骨转移发生的危险因素。

2.2 红细胞分布宽度红细胞分布宽度（Red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积大小异质性的参数，即反映红细胞大小不均一性的客观指标。既往研究显示，RDW 与肺栓塞[12]、心血管疾病[13]、脓毒症[14]、糖尿病[15]等的发生发展相关。最近的研究发现RDW 与肿瘤之间也存在一定的关系，一项回顾性研究分析了430 例肺癌患者和158例健康人（对照组）的临床资料，得出肺癌组患者的RDW 明显高于对照组，提示RDW 是肺癌的独立预测因子[16]。基于此，Wang 等[17]通过荟萃分析证实治疗前RDW 与肺癌患者OS（HR=1.55，95%CI：1.26～1.92，P＜0.001）和DFS（HR=1.53，95%CI：1.15～2.05，P=0.004）显著相关，这可能有助于肺癌患者肿瘤风险的评估和治疗策略的制定，并且临床上RDW 较基因检测等预后预测因子简单易得、价格低廉，具有一定的临床应用价值。这种发现同样在其他癌症中得到验证[18～20]，其机制可能与癌症患者的营养状况及癌症相关炎症抑制铁代谢和促红细胞生成素导致RDW 升高相关[16，21]。有研究探讨RDW 与肺癌骨转移是否存在关系，结果显示骨转移组RDW 水平明显高于非骨转移组，而且当RDW水平≥14.55%时，肺癌患者发生骨转移的概率更高[22]。其机制并不明确，可能与肺癌易发生骨转移侵犯骨髓组织，影响造血导致红系增殖障碍相关。RDW 对于肺癌预后、转移的预测价值还需要大数据的进一步研究支持。

2.3 中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）NLR 是慢性炎症的标志物，一般认为是炎症刺激了中性粒细胞的产生和释放，减少了淋巴细胞数目，NLR 的增加意味着中性粒细胞的增加、淋巴细胞的减少或两者兼之，该标志物与NSCLC 及多种实体瘤的不良结局相关[23]。Kang 等[24]研究低风险及从不吸烟人群中NLR 与肺癌死亡率之间的关系，得出NLR可能是从不吸烟者和低风险人群肺癌死亡率的独立预测因子，研究结果支持慢性炎症可能导致从不吸烟者以及低风险人群肺癌死亡风险增加。研究表明[25～27]，前列腺癌、肺癌、乳腺癌等骨转移患者的NLR 比值均显著高于无骨转移组，证实NLR 与癌症骨转移相关。进一步的研究表明，在肺癌骨转移患者中，高NLR 与患者较差的生存期显著且独立相关（HR=1.311，95%CI：1.117～1.538，P=0.001）[28]。一项研究纳入的1 282 例肺癌患者中223 例发生骨转移，通过对比骨转移组和非骨转移组的临床资料，发现NLR 高的患者更容易发生骨转移（OR=3.369，95%CI：2.424～4.683，P＜0.001），性别亚组分析显示，女性、男性患者NLR 分别大于2.28（OR=3.591，95%CI：2.080～6.198，P＜0.001）和2.47（OR=4.160，95%CI：2.351～7.361，P＜0.001）是肺癌骨转移的危险因素，应尽早干预[26]。以上研究表明，NLR 可成为肺癌骨转移的预测指标，且简单易得，具有一定的临床应用价值。

3 预测模型与肺癌骨转移

当单一的预测指标对肺癌骨转移的预测价值得到证实后，学者发现将单一的预测指标联合起来建立预测模型，可以提高灵敏度及特异性，更好地预测骨转移的发生风险，并且可以动态评估骨转移的进展。所以，建立预测模型将成为更好的选择。

3.1 列线图预测模型列线图是近些年研究较多、临床应用广泛、简单易行的一种预测模型，许玉炫等[29]通过研究肺癌骨转移的相关危险因素，发现高ALP、CEA＞7.285ng/ml、高N 分期、腺癌或小细胞癌与肺癌骨转移显著相关，应用这些危险因素建立了列线图模型，并用71 例患者的临床资料进行验证，其阳性预测值77.42%，阴性预测值85.00%，该模型可预测10%～95%的骨转移风险，当骨转移风险大于50%时，建议进一步检查。

3.2 基于骨转换标志物建立的预测模型随着对骨转移的研究，骨转换标志物及骨微环境（BME）在骨转移中的变化逐渐得到深入研究。骨转移的本质是骨微环境改变，打破破骨细胞与成骨细胞之间的动态微平衡，从而促进骨吸收，发生骨相关事件。骨转移发生时，骨微环境中的成骨细胞将会分泌一些细胞因子，如钙调神经磷酸酶（CaN）和OPG，肿瘤细胞同样也会分泌细胞因子，如甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）和白介素-6（IL-6）等。这些因子与BME中的肿瘤细胞、成骨细胞、破骨细胞、基质细胞相互作用，促进骨吸收，进而在患者血液中可以检测到骨代谢标志物显著增加，如骨形成标志物总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（TPINP）和骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基端肽特殊序列（β-CTX）[6，30，31]。

在此基础上，Teng 等[32]通过检测205 例Ⅳ期肺癌患者骨生化标志物的水平，利用多因素Logistic 回归分析建立了涉及4 种骨生化标志物（OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX）的骨转移诊断分子模型，然后在另外44 例Ⅳ期肺癌患者中进行前瞻性验证，该模型预测灵敏度为85.7%，特异性为87.5%，并且此模型骨转移发生的平均预测时间比全身骨显像早9.46 个月，且OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX、诊断模型logit（p）均与骨转移进展呈正相关（P＜0.05）。Zhu 等[33]通过检测339 例非转移性肺癌患者、肺癌伴骨转移患者、肺部良性疾病患者的骨代谢相关指标，建立了包含β-CTX、TPINP、钙（Ca）、磷（P）四种骨代谢标志物的多元回归模型，该模型灵敏度为70.0%，特异性为91.0%，阳性预测值为82.5%，阴性预测值为72.0%。以上两种模型简单易行，并且可动态检测上述指标，评估骨转移发生风险及进展情况，早预防、早治疗，可以极大地改善患者的生活质量，值得临床推广使用。

3.3 骨代谢标志物与影像学检查构造模型SPECT早已成为判断是否骨转移的首选检查手段，但在临床应用中，全身骨显像存在特异度低的缺点，与炎症、骨肿瘤、骨折等鉴别存在一定的困难。针对以上缺点，研究者开始探讨将血液检测指标与SPECT结合起来是否能够提高骨转移的诊断灵敏度及特异性。麦家杰等[34]对206 例经病理确诊的肺癌患者ALP、Ca2+、SPECT 进行多因素回归分析，建立Logistic 回归模型，结果提示组合模型诊断效能均高于单独ALP 或Ca2+或SPECT，其中ALP、Ca2+、SPECT 三者构建的组合模型诊断效能最高，AUC 为0.836，为肺癌骨转移的早期诊断及病情监测提供一定的临床价值。