近视防治相关研究进展

秦方园 翟亚萍 王丽娅

作者单位：河南省人民医院眼科，河南 郑州 450000

近视是一种常见的屈光不正。大多数人认为其只是简单的屈光不正，可以通过佩戴眼镜或者屈光手术进行矫正。事实上，近视是一种眼部疾病，其特征是眼轴异常伸长，并且无法通过光学镜片和屈光手术治愈。近视的并发症较多，严重的甚至会导致失明。近期的一项荟萃分析预估，2050年全球近一半人口将患近视，其中10%将会发展成为高度近视[1]。随着近视的患病率不断增加，已经成为公共卫生领域的一个重要问题[2]。尤其是学龄期儿童，发病越早越容易进展为高度近视[3]。近视对公众健康有很大影响，因近视致盲的患者会给家庭和社会带来沉重负担，而且失明对患者心理影响巨大。因此制定干预措施，预防近视以及控制近视进展、防止近视患者发展成为高度近视很有必要。现对近视的诊断标准、发病原因、预防及治疗方法等进行综述。

1 近视的定义

近视最常见的诊断标准是球镜度≤-0.5D。测量屈光不正的标准是睫状肌麻痹屈光，尤其是儿童必须在麻痹睫状肌后进行验光[4]。儿童的眼睛调节能力很强，检测中容易出现“假性近视”[5]。因此，如果在不进行睫状肌麻痹的情况下为儿童验光，会造成屈光度被高估-1D～-2D[6]。高度近视一般定义为屈光度≤-6D，也有部分研究将其定义为≤-5D[1，7]。此外还有学者使用眼轴长度判断近视，一般近视患者眼轴长度≥24mm，高度近视患者眼轴长度≥26mm[8]。

2 近视的病因

根据近几十年的研究发现，近视是遗传和环境多重因素作用的结果[9]。流行病学调查显示，环境因素如近距离工作和阅读对近视的发展起着重要作用[10]。近视在城市更常见，且与受教育程度呈正相关[11]。Wiesel 等[12]与Raviola 等[13]首次在动物模型诱发实验性近视，他们在猴子的一只眼睛上放置了一块半透明的幕布，结果导致了猴子高度近视。因此，模糊图像会导致眼睛生长信号的改变。人和动物实验均证明环境因素在近视的发生和发展中起着重要作用。但是人口学研究显示遗传因素亦在近视的发生发展中起作用[14]。父母都近视，孩子的近视发病率就会增高[15]。因此，环境和遗传因素两者都与近视的发生和进展有关，但这些因素是独立作用还是以某种形式相互作用尚不清楚。为此，Tkatchenko 等[16]观察了三种因素，年龄、阅读时长和APLP2 基因位点的遗传突变，发现与阅读时间少的儿童相比，阅读时间长和具有近视APLP2 基因的儿童更容易发生近视；相反，携带正常APLP2基因的儿童在高阅读量下也未发生近视。为了证实此发现，他们研究了APLP2 基因敲除小鼠的眼睛屈光发育，发现APLP2 基因与小鼠视觉体验有关，论证了基因-环境相互作用在近视发展中的作用。但是，近视的发生发展机制还需要更多更深入的研究。

3 近视的预防手段

3.1 增加户外活动时间一直以来户外活动被认为是预防近视的一个重要因素[17]。一篇荟萃分析显示，户外活动时间越长近视的患病率越低。儿童每在户外多活动1 小时，近视的患病率就会降低2%[18]。户外活动有助于预防近视的机理尚不清楚，有研究认为与光线有关[19]。目前比较认同的理论是“光-多巴胺”假说。此理论认为户外活动期间增强光照强度可以刺激视网膜释放多巴胺，从而抑制眼轴的伸长[20]。但光线应以可见光为主，避免紫外线的照射。户外活动有效时长、光照强度对近视的保护作用目前还在调查研究中。

3.2 减少近距离工作时间研究证实长时间近距离工作如阅读、写作、使用电脑等是近视发病率显著增加的原因[21]。一项荟萃分析显示近距离工作时间越长近视发生率越高。近距离工作每周增加1小时，近视的发病率就会增加2%[22]。因此近距离工作是近视的一个重要危险因素。虽然近距离工作对于学习来说不可避免，但可以通过间断休息和减少近距离阅读来降低近视的发病率。

4 近视的治疗方法

Brennan 等[23]报道近视进展降低33%将会减少73%-5D 以上近视的发生，如果降低能达到50%，-5D 以上的近视可减少90%。Bullimore 等[24]研究了21 000 名50 岁以上老年人近视性黄斑病变患病率，发现近视度数每增加1D，近视性黄斑病变的患病率增加 67%。近视度数超过5D，近视性黄斑病变患病率大幅升高。儿童时期做好近视防控，未来因近视性黄斑病变导致视力损害的人口将会减少数千万。

4.1 治疗近视的药物

4.1.1 阿托品 低浓度阿托品可减缓近视的进展，Yam 等[25]进行了一项为期两年的临床研究，纳入438 名4～12 岁、近视度数1.0D 以上的儿童，第1年随机接受每日1 次阿托品，浓度分别为0.05%、0.025%、0.01% 或安慰剂治疗。第2年安慰剂组的儿童接受 0.05%的阿托品，而 0.05%、0.025%和0.01%的阿托品组儿童继续采用相同的方案。在两年期间，阿托品组的平均进展度数分别为（0.55±0.86）D、（0.85±0.73）D 和（1.12±0.85）D。第1年安慰剂组近视进展在更换为0.05%阿托品后显著降低，第2年为0.18 D，而第1年为0.82D，眼轴增长第2年为0.15mm，第1年为0.43mm，且0.05%阿托品的疗效是0.01%阿托品的2 倍。

目前对于阿托品治疗近视的作用机制有三种推测：①阿托品与视网膜无长突细胞上的毒蕈碱样乙酰胆碱受体结合，后者释放的多巴胺可能抑制了眼睛的生长[26]。这与近视动物模型研究结果一致。近视动物模型猴视网膜多巴胺的合成、储存和代谢明显下降[27]。②阿托品可以直接作用于巩膜，减少巩膜的重塑和伸长。研究人员使用形觉剥夺的雏鸡为实验对象，发现实验性近视模型后巩膜的 DNA 合成和粘多糖生成增多[28]，而使用阿托品后可以降低其水平[29]。③阿托品可能通过减少炎症反应来控制近视进展。Lin 等[30]研究形觉剥夺的仓鼠近视模型发现，一些炎症因子如NF-κB、IL-6 和TNF-α增加，而使用阿托品后这些炎症因子水平降低，近视也得到了控制。

4.1.2 7-甲基黄嘌呤 一项随机对照实验观察了口服7-甲基黄嘌呤对近视的进展和眼轴长度的影响[31]，研究者将近视儿童分为两组：一组连续两年每天口服7-甲基黄嘌呤；另一组第1年口服安慰剂，第2年口服7-甲基黄嘌呤。两组停止服药后均随访1年。研究第1年结束后，服用7-甲基黄嘌呤组较安慰剂组近视进展率显著降低。第2年两组均服用7-甲基黄嘌呤，近视进展率较第1年均明显降低，且服用 7-甲基黄嘌呤组较安慰剂组24 个月后眼球轴向生长率降低。且研究期间无服用药物的副作用报告，说明口服 7-甲基黄嘌呤治疗儿童近视安全有效。

7-甲基黄嘌呤是一种腺苷受体拮抗剂，有研究认为腺苷激活了视网膜色素上皮的腺苷 A2 受体，提高了视网膜的静息电位[32]。高度屈光不正的患者容易出现视网膜电生理的异常，给予 7-甲基黄嘌呤可能会缓解[33]。

4.1.3 酮咯酸氨丁三醇 酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，基于近视的慢性炎症假说，抗炎药物有可能会遏制近视的进展。一项队列研究显示，与非过敏性结膜炎儿童相比，过敏性结膜炎儿童的近视发生率和风险更高[34]。此外，一项动物实验表明酮咯酸氨丁三醇可以通过减少雏鸡眼睛的轴向生长减缓近视的进展[35]。

控制近视进展一直缺乏有效药物，且药物开发一直是基于零星的、偶然的发现，缺乏系统的方法，因此很多药物疗效不佳或者副反应大，限制了其临床应用。随着近视信号通路研究的深入和全基因组学的发展，出现一种新的筛选治疗近视药物的方法。药物基因组学方法结合全基因组基因表达谱、基因图谱、利用前沿生物信息学重建信号通路、利用因果网络分析识别新的药物靶点，已经取得了令人满意的结果[36]。这一新技术在不久的将来可能为控制近视药物的研发提供一个强大的平台。

4.2 多焦点眼镜动物实验的研究结果为使用多焦点眼镜控制近视提供了理论依据[37]。视网膜周边近视性离焦能延缓近视进展，而远视性离焦能促进近视进展[38]。Chamberlain 等[39]的一项为期3年的软性多焦点角膜接触镜对近视控制的临床实验，共纳入了144 名8～12 岁近视儿童，对比多焦点软镜与普通软镜的近视控制效果。结果多焦点软镜组近视度数延缓达59%，眼轴增长延缓达52%。在3年的临床研究中并未观察到严重的不良反应，无感染性角膜炎。此外，Lam 等[40]为了验证一种特殊设计的离焦框架眼镜DIMS 的近视控制效果，进行了一项为期两年的临床研究，研究对象共160 名，平均年龄10 岁，近视度数约-3.0D，结果离焦框架眼镜组近视控制效果为60%。此外，一项多焦点眼镜控制近视进展的荟萃分析表明，治疗效果在治疗开始的6～12 个月内最好，随后降低[41]。多焦点眼镜治疗效果随着时间推移而下降的原因目前尚不清楚。因此，在预估多焦点隐形眼镜治疗效果时，不能仅仅根据第1年观察到的治疗效果来评估。

4.3 角膜塑形镜（OK 镜）OK 镜在夜间佩戴，通过使角膜上皮变薄而暂时性的重塑角膜表面来治疗近视。Sun 等[42]对最近的7 项临床研究进行了荟萃分析，结果显示两年后接受 OK 镜治疗的218 例患者眼轴增长平均值为 0.27mm，均低于对照组，近视减少了近45%。其中两项研究还对比了玻璃体腔深度的变化，相较于对照组，玻璃体腔深度减少 0.11mm/年。虽然诸多研究都发现 OK 镜治疗近视有效，但是都未评估停用后的反弹风险，也没有使用 OK 镜后潜在的远期眼部影响的数据。尽管这些研究中患者并没有出现严重的并发症，但是患者因此感染假单胞菌和棘阿米巴的病例已达百例。为此，Cheung 等[43]进行了一项为期两年的临床研究，监测66 名近视儿童，年龄6～16 岁，近视度数-0.75D～-4.50D，散光＜2.00D。研究对象佩戴单焦眼镜7 个月后转用OK 镜治疗7 个月，结果佩戴单焦眼镜期间表现出眼轴增长快速的儿童在转用OK 镜后眼轴增长均显著减缓。年龄较小的儿童与年龄较大的儿童相比表现出更快的轴向伸长，受益也最大。基于这一结果，作者建议在使用OK 镜干预前监测一段时间（3～6 个月）的近视进展，以确保干预的益处大于严重不良事件的风险。

4.4 增强巩膜胶原交联人眼巩膜主要由少量的细胞及细胞外基质构成，细胞外基质的主要成分是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原纤维，巩膜韧性极强，对维持眼球形态结构起重要作用。当患者发生近视时，巩膜细胞外基质发生重塑，胶原减少，导致巩膜的厚度和韧性降低，眼轴增长，近视进展[44]。增加巩膜胶原含量或 Tenon 囊下注射水凝胶提供巩膜纤维细胞生长载体从而加固巩膜，延缓眼轴增长或者缩短眼轴是目前主要的研究领域。Iseli 等[45]使用核黄素作为光敏剂，加用465nm 的蓝光照射兔子巩膜赤道部，4周后检测证明蓝光可以使兔子巩膜变硬，视网膜未受损。Tenon 囊下注射交联剂也是增强巩膜厚度和韧性的一种方法。Wollensak 等[46]于Tenon 囊下注射甘油醛，发现巩膜的极限应力得到了明显提高。这些方法目前都还在动物水平进行研究，但是其进展为临床治疗近视提供了新的方法，值得期待。

4.5 中医治疗近视中医对近视的认识可追溯到隋朝《诸病源候论》，书中将近视描述为“目不能远视”。中医对近视的治疗方案有针灸、中药、砭石、按摩、熏蒸以及食疗等。应全面分析患者的情况，对症选择合适的治疗方案，防止盲目治疗。一项随机对照研究比较了0.125%阿托品与 0.125%阿托品联合耳穴疗法对6～12 岁近视儿童的控制效果。平均随访14.7 个月后，联合组的近视进展明显降低[47]。但是联合组中只有20 例患者完成了6 个月的随访，而阿托品组有53 例，联合组治疗的依从性较差。耳穴疗法造成患者疼痛可能是患者退出治疗的原因。在使用低浓度阿托品的基础上联合有效的中医疗法控制近视进展，为中医治疗近视的新思路。

5 展望

近视的发病率不断上升，发病年龄不断趋小，对公共健康造成了严重威胁。虽然近视仍有很多亟待解决的问题，但是循证医学的发展将帮助我们更清楚地认识近视的危险因素、保护因素和治疗方法。环境因素如户外活动时间的减少和近距离工作的增加被证明在近视的进展中起重要作用，但是行为改变的可行性还存在争议。在上述讨论的方法中，阿托品、OK 镜和多焦隐形眼镜是减缓近视进展的有效方法。儿童每日佩戴软性隐形眼镜或者夜间佩戴OK 镜的主要风险是感染性角膜炎，虽然发病率不高，但因其能够影响视力，还是要谨慎对待。阿托品能以剂量依赖性的方式减缓近视进展，但有反弹效应，并且在高剂量下由于瞳孔扩张、调节能力丧失和近视力模糊等原因，实际应用有限。低浓度（0.01%）阿托品虽然减缓近视进展的程度不如高浓度阿托品，但是对瞳孔扩张和近视力调节的副作用小，被临床广泛接受。目前仍然需要更多的研究来评估治疗的时机，以及如何停药、停药时间等。此外，由于治疗依从性、潜在副作用和缺乏长期观察数据等原因，每种治疗方法都在不同程度上受到限制。随着人们越来越关注近视诊疗，进行更多的临床研究、开发新的控制近视的药物，近视的治疗有望得到改善。