“自体脂肪移植治疗增生性瘢痕的研究进展”点评

叶信海

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼耳鼻整形外科 上海 200031)

增生性瘢痕(hypertrophic scars，HTSs)是常见的病理性瘢痕之一，是创伤愈合过程中胶原纤维增生和异常胶原沉积而形成的一种病理产物。HTSs除影响美观和导致局部痛痒外，还可能因挛缩而引起功能障碍，严重影响患者的生活质量[1]。HTSs的治疗目标为改善美观和恢复功能，治疗方法包括手术治疗和非手术治疗，但至今尚无治疗金标准。治疗HTSs也一直是整形外科领域富有挑战性的难题之一。“自体脂肪移植治疗增生性瘢痕的研究进展”一文从脂肪来源间充质干细胞(adipose-derived stem cell，ADSC)的生物学特性、旁分泌、调节不同信号通路、调节免疫和抗氧化方面进行了综述，并阐述了其在临床瘢痕治疗中的应用价值，期望能够成为治疗HTSs的主要手段之一。

1 ADSC在HTSs治疗中的作用机制

手术抽吸脂肪组织的血管基质组分(stromal vascular fraction cells, SVF)中富含ADSC，它具有组织修复和三胚层多向分化潜能，目前已广泛应用于组织修复和再生领域中。本文指出的ADSC通过调节转化生长因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)/ Smad、p38/MAPK信号通路和旁分泌作用拮抗瘢痕形成主要是发挥其抗纤维化作用。

成人伤口愈合通过纤维化增生来完成，其结果是导致瘢痕形成。但是瘢痕形成机制很复杂[1]，目前比较清晰的首先是TGF-β/ Smad信号通路，是一个经典的参与纤维化发生和发展的通路，阻挡或打断此通路将会有效阻止创口瘢痕增生。该文综述了利用ADSC通过下调TGF-β1/ Smad这一信号通路而发挥其抗瘢痕作用，改善了瘢痕组织中胶原蛋白沉积和排列。而胎儿无瘢痕愈合可能与其高表达TGF-β3有关。因此，TGF-β1和TGF-β3的比率变化和时序性表达发挥了其不同的生物性效应。当然，ADSC作为一种可多向分化的细胞注入创伤组织后是否可模拟胎儿无瘢痕愈合值得进一步的深入研究。其次，p38/MAPK信号通路是近年来有学者研究的一个潜在抗瘢痕机制，主要是通过影响Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白的表达而发挥其纤维化的作用。最后，旁分泌作用也是ADSC抗瘢痕的重要作用机制。综述中也指出了ADSC分泌的活性因子中肝细胞生长因子(HGF)即可通过依赖JNK途径抑制纤维化，同时也可有效抑制纤维化相关因子，成纤维细胞生长因子-2和白细胞介素-10也可有效抑制纤维化。总之，ADSC抗纤维化作用并不是通过单一途径发挥的，而是其旁分泌因子和各个信号通路之间存在着相互影响。ADSC可调节抗炎因子和炎症介质的分泌，促进炎症细胞转型，抑制了伤口愈合过程的过度炎症反应，从而间接减轻了疼痛等局部症状[2]。

2 自体脂肪移植在瘢痕中的应用

功能和美观是瘢痕治疗评估的2个重要指标。该文关注了自体脂肪移植在治疗HTSs中的临床应用，同时也指出对治疗次数和治疗间隔时间目前并没有统一的标准，但在临床应用中还要考虑到如何将ADSC足量、安全、有效导入瘢痕组织内。自体颗粒脂肪移植是目前应用于临床治疗的一种常规技术方法，主要应用Coleman法进行脂肪抽吸和注射移植[3]，但如何将脂肪颗粒高效地导入瘢痕组织是一个技术性难题，同时移植后的脂肪坏死吸收也是临床中面临的一个关键性问题[3]。自从ADSC疗法提出以来，学者们开始转向于将ADSC应用于瘢痕治疗中[2]，但细胞体外分离、纯化和扩增的安全性和质量可能难以控制，且存在感染风险以及细胞表型、功能和遗传不稳定性等。SVF成分中富含有ADSC，获取方法主要包括酶消化法和“Nanofat”等机械乳化法，其临床应用价值高。酶消化法可能会损伤细胞，降低细胞的活性，在临床应用中有一定的局限性。“Nanofat”技术利用纯物理方法最大程度地破坏成熟脂肪细胞，获取的乳糜化物在成分上更接近于细胞疗法[4]，但其中的细胞死亡碎片是否会引起局部较严重的炎症反应存在着争议。

声带瘢痕会引起严重的嗓音障碍，近年来脂肪干细胞治疗收到了越来越多的关注。自体脂肪移植术后可有效减轻声带肉芽肿、炎症和纤维化，重塑细胞外基质(extracellular matrix, ECM)和减轻胶原沉积，改善声带黏膜波和僵硬程度，改善嗓音功能。同时自体脂肪移植物中的ADSC具有强大的修复再生能力，可增加ECM中的透明质酸含量，修复声带固有层，使之接近于正常。如综述中所讲，声带脂肪注射治疗是严重和(或)广泛的声带瘢痕一种有效和实用的方法。

3 展望

该文全面系统回顾了近年来自体脂肪干细胞在HTSs的基础研究与临床应用的关键文献，从中借鉴可以引导我们将来的基础研究与临床工作方向。基础上，对ADSC旁分泌因子抗纤维化机制的深入研究将有助于靶向抗瘢痕药物的开发。临床上，自体脂肪干细胞或者自体乳化脂肪组织移植治疗HTSs的临床多中心前瞻性随机对照研究有待于进一步的展开。