阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和代谢综合征关系的最新研究进展

刘跃男 许华俊 钱颖君 关建 易红良 殷善开

(上海交通大学附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科 上海市睡眠呼吸障碍疾病重点实验室 上海交通大学耳鼻咽喉科研究所 上海 200233)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)作为最常见的慢性睡眠疾病，在人群中的患病率为4%~24%，且其患病率随着肥胖程度和年龄增加而呈逐年上升趋势[1]。其病理生理机制为睡眠时反复发生上气道完全或不完全阻塞，伴有间断低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱等。OSAHS对健康的危害极大，间歇性低氧对全身各个脏器均有损伤，是造成代谢紊乱、心血管疾病的重要危险因素。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是向心性肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症、高血压、致动脉硬化的血脂代谢异常、高游离脂肪酸血症、高尿酸血症、血栓前血液状态及炎症前状态等多个危险因素在个体内集结的状态。多数研究者认为OSAHS和MS均为心血管疾病的独立危险因素，二者联系紧密，互为因果。2018年的一项队列研究纳入1 853例无MS的OSAHS患者，跟踪随访约5.9年之后，发现有17.2%的OSAHS患者合并MS。进一步亚组分析发现中度及重度OSAHS患者与MS的发生密切相关(校正混杂因素后OR=2.58)[2]。最近，一项新的大样本数据分析发现，OSAHS患者的肥胖程度、血糖和血脂水平均较非OSAHS组高[3]。本课题组前期meta分析显示OSAHS和MS的关系是独立于肥胖而存在的(校正体重指数后OR=1.97)，且MS的发生主要与间歇性低氧密切相关[4]。OSAHS与MS组分中的胰岛素抵抗、肥胖及脂代谢紊乱关系更密切[5]。鉴于OSAHS的复杂性，OSAHS和MS的关系远非上述如此简单，值得我们深入思考。

1 OSAHS与肥胖

有研究[6]显示，70%的OSAHS患者伴有肥胖，肥胖患者中40%伴有OSAHS。威斯康星睡眠队列为期4年的随访研究表明，体重每增加10%，呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)增加32%，中重度OSAHS的发生率增加6倍；体重每降低10%，AHI下降26%。队列研究[7]还表明腰围是青少年OSAHS发生的独立危险因素，青少年OSAHS的严重程度与儿童期和青春期腰围增加呈正相关。内脏脂肪占女性总脂肪的5%~8%，在绝经期会出现增加，这可以部分解释女性OSAHS的发病率在绝经后会出现明显升高；内脏脂肪在男性高达10%~20%，这在很大程度上可以解释OSAHS患病率的性别差异。这些研究均强烈提示OSAHS和肥胖的关联性。目前有研究认为肥胖和糖尿病、心血管系统疾病甚至死亡率的关系是非线性的，表现为“U”形或J形曲线。但OSAHS与肥胖是否存在非线性关系尚未见报道。

目前，Roux-en-Y胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)可有效地改善肥胖症患者的全身症状，如：超重、高血压、高血脂及糖尿病等。RYGB也可使OSAHS患者本身及糖脂代谢状况出现明显改善，是肥胖OSAHS患者一种极其有效的干预手段。

OSAHS引发的长期间歇性低氧可导致脂肪组织中基因表达改变。有研究发现，OSAHS患者脂肪组织中表达上调的基因大部分与免疫炎症、细胞节律相关，脂肪生成与糖尿病相关基因表达同样也显著上调[8]；另外可刺激产生过量的活性氧引发氧化应激反应，导致脂质过氧化，从而不易被分解代谢[9]。这些证据提示间歇性缺氧可导致脂肪堆积，而过多的脂肪组织与上气道塌陷性增加、扩张肌收缩效率降低、Ⅰ/Ⅱ肌纤维比例下降、去神经支配骨骼肌功能障碍和炎症基因表达增加有关。反之，脂肪堆积造成的上气道狭窄及腹腔内脏脂肪堆积引起的呼吸受限又加重了OSAHS的缺氧程度。以上构成了恶性循环。除此之外，由间歇性缺氧引起脂肪堆积而导致肥胖的OSAHS患者，脂肪组织中的M2型巨噬细胞可向依赖核因子κB (nuclear factor-kappaB, NF-κB)信号通路的M1型巨噬细胞分化[10]，M1型较M2型巨噬细胞可以产生更多的炎症介质，造成组织损伤，降低脂肪组织代谢能力，成为OSAHS患者出现代谢紊乱的重要原因之一。

2 OSAHS与脂代谢

从现有研究成果来看，OSAHS对脂代谢紊乱的影响仍存在一定的争议，并呈现出阶段异质性。目前OSAHS和脂代谢紊乱的研究以横断面为主。睡眠心脏健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)包含了4 491例65岁以下的受试者，观察到血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平与OSAHS严重程度直接或间接相关[11]。Xu等[12]通过多变量校正发现血脂谱中的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是OSAHS的独立风险因素。Qian等[13]分析了OSAHS的特征性表现——微觉醒指数(microarousal index，MAI)与脂代谢紊乱的关系，发现MAI与LDL呈正相关，与TC、TG及HDL无关。Guan等[14]通过有序logistic回归、限制性立方样条(restricted cubic splines，RCS)回归和多元线性回归分析了OSAHS严重程度与血脂异常风险之间的关系，结果发现脂代谢紊乱与OSAHS严重程度之间存在非线性剂量效应关系，即存在阶段异质性。也有研究比较了OSAHS和对照组之间HDL及LDL的氧化能力，观察到OSAHS患者存在HDL功能障碍。脂质代谢组学研究发现OSAHS患者花生四烯酸、甘油磷酸乙醇胺、鞘磷脂和溶血磷酸胆碱等存在显著变化[15]。

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是OSAHS最有效的非手术治疗方法之一。CPAP不仅可以减轻患者睡眠呼吸暂停，缓解白天嗜睡，还能改善患者的预后。目前，CPAP治疗对于OSAHS患者血脂代谢影响的临床研究较多，但CPAP对于血脂代谢的确切效果尚未明确。一项随机对照试验纳入220例新诊断OSAHS患者，分为CPAP组和伪CPAP组，1个月后，CPAP组TC水平下降[16]。meta分析发现CPAP治疗组TC水平下降与对照组存在显著差异，且与患者年龄、体重指数和CPAP使用依从性有关。Nadeem等[17]纳入29项研究，发现CPAP治疗可以降低OSAHS患者TC和LDL水平，增加HDL水平，但不影响TG水平。

有研究提示OSAHS可能影响餐后血脂清除，但现有研究尚未完全揭示OSAHS餐后高脂血症的发病机制。过氧化物酶体增殖激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptors alpha，PPAR-α)参与调控脂质代谢。Jun等[18]发现，间歇性缺氧(intermittent hypoxemia，IH)通过降低PPAR-α的活性而减少TG的分解。血管生成素样蛋白4 (angiopoietinlike protein 4，Angptl4)可将活性的LpL二聚体转化为非活性单体。Drager等[19]发现，缺氧诱导因子(hypoxic inducible factor，HIF)可介导Angptl4上调，显著延迟了富含TG的脂蛋白清除，可能导致餐后高脂血症。IH状态下HIF-1表达增加，并诱导固醇调节元件结合蛋白-1 (sterol-regulatory element binding proteins，SREBP-1)和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1)上调，将饱和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)转化为单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)。MUFA水平的升高增加了胆固醇酯和TG的合成。IH可致脂肪组织脂解增多，为生成极低密度脂蛋白(VLDL）提供大量游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)[20]。此外还有研究[21]认为FFA水平上升可能是通过缺氧诱导脂肪甘油三酯水解酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)激活物如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的上调来实现。OSAHS除了影响循环TC和FFA水平外，还可以通过氧化应激来调节脂质功能。

3 OSAHS与2型糖尿病

横断面研究显示OSAHS患者中2型糖尿病的的患病率为15%~30%，OSAHS患者血糖升高、胰岛素抵抗的患病率显著高于健康人群[22]，且该风险存在剂量依赖性。综合以往研究数据发现，2型糖尿病患者中OSAHS的共患率约为71%。已有研究发现OSAHS患者的间歇性低氧及睡眠片段化均与血糖异常、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能异常相关。截至目前，亦有前瞻性研究观察了OSAHS患者中2型糖尿病的发病率，随访时间3~16年，校正混杂因素后，其结果在各个研究中并不一致。研究还发现女性OSAHS患者糖尿病发病风险显著增加，而这一风险并未在男性OSAHS中发现。另有横断面研究发现对比未合并OSAHS的糖尿病患者，合并OSAHS的糖尿病患者其血糖控制情况更差。目前全球约有超过半数的糖尿病患者可能同时受到糖尿病与OSAHS的影响而得不到足够的重视，其带来的可能后果是合并OSAHS的糖尿病患者血糖可能得不到有效的控制。根据目前临床结果的发现，我们观察到了OSAHS患者更高的糖尿病患病率，但是尚不能得出随着时间的推移，OSAHS是否会导致2型糖尿病发生的确切结论。未来的研究应当关注于使用严格标准、在更大型人群随访更长的时间，以研究OSAHS与糖尿病之间的关系。同时也应解决糖尿病患者中OSAHS患者低监测率的问题。

对既往随机对照研究的meta分析发现，目前的结果暂不支持CPAP治疗能够显著改善OSAHS患者的血糖或是胰岛素敏感度[23]。这些纳入meta分析的研究CPAP干预时间1周~6个月，大多来自3个月的随访结果。这些研究中常使用糖化血红蛋白作为终点指标以评价CPAP的疗效，而糖化血红蛋白一般反映既往2~3个月的血糖水平，3个月的随访时间可能不足以观察到糖化血红蛋白的改变。CPAP治疗的依从性较差也是既往研究发现的普遍问题。大多研究的每夜平均CPAP使用时间＜4~5 h。在3项阴性研究中，CPAP平均使用时间为每夜2.5~4.3 h，而另一项CPAP使用时间为每夜5.2 h的随机对照试验研究则发现干预后糖化血红蛋白发生了显著改善[24]。另外，CPAP对不同严重程度的OSAHS所合并的代谢异常可能产生的疗效具有显著差异，严重的OSAHS患者在CPAP治疗后发生的代谢改善更明显。基于既往研究，该领域未来研究应该关注于寻找特定的可能从CPAP治疗中产生代谢水平获益的OSAHS人群，并探索如何获得足够的CPAP使用时间。

无论是动物研究还是针对人体的干预性研究均发现，间歇性低氧及睡眠片段化刺激可使胰岛素敏感度下降、糖耐量受损。其潜在的影响机制包括交感神经及下丘脑-垂体-肾上腺系统的激活，释放出的儿茶酚胺可降低胰岛素受体的敏感度，减少组织由胰岛素介导的糖摄取，同时刺激糖异生[25]。还有研究发现IH可以刺激NF-κB的表达[26]，导致下游的肿瘤坏死因子-α (tumour necrosis factor-α，TNF-α)及白细胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)等炎症介质表达增加，造成对胰岛细胞的损伤，并且降低肝脏、肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感度，最终导致OSAHS患者糖代谢的紊乱。

4 OSAHS与高血压

在高血压人群中OSAHS的患病率为6%~38%。另外，合并OSAHS的高血压患者药物控制血压的有效性低于不合并OSAHS的患者。有前瞻性研究发现OSAHS患者高血压的发病风险显著增高，并且这种风险存在剂量依赖性，即OSAHS越严重其发生高血压的风险更高。OSAHS患者所表现的高血压表型具有其特定的特征：首先，相比异常的收缩压，OSAHS更倾向于影响患者的舒张压，虽然其具体原因尚不明确，但已有研究提示这可能与OSAHS所导致的外周血管阻力升高有关；其次，OSAHS患者即使尚未达到高血压诊断标准，其血压昼夜波动常表现为非杓型，即夜间血压的异常增高，这可能是由于患者因夜间低氧血症、高二氧化碳血症、MAI及肺部扩张能力减弱导致交感神经活性增高。 截止目前，已有30余篇随机对照试验研究了CPAP对OSAHS患者高血压的改善效果。meta分析显示，CPAP治疗对于OSAHS患者的收缩压及舒张压均有轻微的改善作用，且CPAP对于难治性高血压的治疗效果更为显著[27]。亚组分析进一步发现，重度OSAHS患者有效使用CPAP治疗后，高血压改善效果较整体更加明显；血压改善程度在相对严重的OSAHS人群中更明显。另外，夜间血压改善可能比日间血压改善更明显，但尚不能完全替代降压药物治疗。虽然CPAP可改善OSAHS患者所合并的高血压已得到一定认可，但是CPAP治疗能否改善OSAHS患者心血管事件的发生，特别是心血管事件的改善是否可能与所降低的高血压有关尚无研究与定论，这将是未来研究的重点。

早在20世纪就有研究发现OSAHS引起的低氧血症及高碳酸血症可刺激颈动脉化学感受器，引起交感神经兴奋性增加，引发高血压。另外，不论胸廓内是否产生负压，IH可通过减弱肺脑传入神经对交感神经的抑制作用从而引起血压升高[28]。亦有证据显示IH可引起HIF-1表达增加，从而引起下游基因表达的改变，其中包括内皮素(endothelin，ET)表达的增加，而ET具有收缩血管的作用，导致OSAHS患者血压增高[29]。

总之，在临床工作中，首先要充分意识到OSAHS和MS相伴相随，在OSAHS治疗过程中，应考虑治疗患者的代谢紊乱状态；在MS患者中，也应同时考虑患者是否合并OSAHS，并给予相应的治疗手段。