胰高血糖素样肽1受体激动剂非降糖治疗作用研究进展

张洋洋，李玲玲，白佳，杨莹，杨虹，吕海宏

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院内分泌科

肠促胰岛素是肠道分泌的激素，包括葡萄糖依赖的促胰岛素肽和胰高血糖素样肽1（GLP-1）。GLP-1由位于空肠、回肠、结肠、直肠远端I细胞在机体摄入碳水化合物、脂质和混合食物后刺激分泌，能促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，还可通过减少肝脏胰高血糖素释放、减缓胃排空和抑制食欲来维持血糖稳态［1］。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是GLP-1的类似物，属于肠促胰岛素模拟物类，可通过增强肠促胰岛素效应增强降糖效果。目前，GLP-1RA的非降糖治疗作用成为相关领域的研究热点。GLP-1RA因其有效的血糖控制、减重效果及心脏保护作用，在肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和心血管疾病（CVD）的治疗中表现出较好的应用效果［2］。同时，GLP-1RA的减重效果及对生殖代谢的调节作用也为多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗提供了更多手段［3］。近期还有研究发现，GLP-1RA有助于增加2型糖尿病（T2DM）患者的骨密度，预防骨质疏松［4］。现就GLP-1RA的非降糖治疗作用相关研究进行综述。

1 GL-1RA的减肥作用

肥胖是全球主要的健康问题之一，与T2DM、心脏疾病及骨关节炎等其他疾病有关。控制体质量可缓解肥胖相关并发症。然而减肥和保持长期减肥难度大，生活方式控制难以达到减重后长期维持状态，而减肥手术因指征严格及术后相关并发症的限制，并不适用于大多数肥胖患者，因此相关药物的研究不断深入。GLP-1RA是治疗T2DM的新型药物，不仅能有效降低血糖，还能降低体质量［5］。肥胖是长期能量摄入超过消耗的结果，而GLP-1RA主要通过降低食欲和饥饿感，增加饱腹感，延缓胃排空等作用，减少能量摄入，达到减肥的效果［6］。中枢神经系统中GLP-1受体（GLP-1R）激活具有调节代谢和饮食行为的作用。研究表明，艾塞那肽治疗可增加肥胖患者对低热量食物的反应，抑制对高热量食物的欲望；中脑边缘GLP-1R激活可减少饥饿驱动的进食、进食的愉快感及进食动机［7］。最近一项研究调查了司美格鲁肽治疗对肥胖患者胃排空、食欲和能量摄入的影响，发现至试验20周时，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽治疗的患者饥饿感降低，饱腹感增加，能量摄入减少，体质量明显减轻［8］。临床前研究表明，高脂饲料喂养的大鼠应用利拉鲁肽可使体内脂肪重新分配（减少内脏脂肪，皮下脂肪相对增加），并促进皮下白色脂肪组织的褐色样变重塑，进而纠正代谢紊乱［9］。GLP-1RA治疗的主要不良反应为轻度至中度的、短暂的胃肠道反应。研究显示，司美格鲁肽剂量增加期间，胃肠道不良反应最常见，但胃肠道不良反应消失后，体质量减轻持续存在，这表明GLP-1RA治疗导致的胃肠道不良反应并不是体质量减轻的原因［10］。目前，GLP-1RA对肥胖症的治疗作用仍是研究热点。GLP-1RA在肥胖青少年和儿童的治疗中也有应用［11］。不良生活方式是青少年和儿童肥胖的主要原因之一。研究表明，使用GLP-1RA作为生活方式干预的辅助手段是有效、安全的［12］。此外，还有研究显示，GLP-1RA治疗在减轻体质量的基础上，可以延长减肥效果，这与不使用药物的行为疗法所观察到的体质量反弹形成了鲜明对比［13］。

2 GLP-1RA通过多途径改善PCOS患者临床结局

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌疾病，是无排卵性不孕症的主要原因。PCOS的表现主要包括高雄激素血症（HA）、多囊卵巢、持续性无排卵、胰岛素抵抗（IR）等，PCOS同时与多种疾病的发病有关。目前，该病发病机制尚未明确，治疗主要基于症状和改变生活方式等。研究表明，GLP-1RA对PCOS有治疗作用，可以减轻PCOS相关症状，同时治疗各种共病。

2.1 降低体质量指数（BMI）和IR代谢综合征的各种特征如肥胖（尤其是腹型肥胖）和IR在多数PCOS患者中都存在。研究表明，无论受孕模式如何，肥胖女性的生殖结局都较差，较高的BMI与较差的生育预后相关，减轻体质量可改善PCOS患者的生殖和代谢功能［14］。流行病学调查显示，近70%的PCOS患者存在IR，最终可发展为T2DM［15］。虽然肥胖可能引起IR的累加效应，但是IR在体质量正常和超重PCOS患者中比例都较高。有学者研究了二甲双胍单药（MET组）和联合艾塞那肽（COM组）治疗PCOS的效果，结果显示，治疗12周后COM组在降低体质量、BMI、腰围方面的效果优于MET组，并显著改善超重、肥胖PCOS患者的血糖控制效果和胰岛素敏感性［16］。由此可见，GLP-1RA的减重效果在PCOS患者中仍然存在，并且，GLP-1RA在减轻PCOS患者体质量的同时，还可纠正IR状态。

2.2 减轻HA除了IR和肥胖，HA也是PCOS患者的另一重要临床特征。据估计，超过80%的有HA体征或症状（包括多毛症、痤疮或脱发）的女性患有PCOS。有研究评估了GLP-1RA对PCOS患者代谢和生殖功能的影响，结果显示，GLP-1RA可减轻体质量，增加月经频率，降低雄烯二酮、游离睾酮水平，纠正肥胖PCOS患者的HA［14］。FROSSING等［17］对72例PCOS患者进行随机临床试验，结果显示，与安慰剂相比，每日1.8 mg利拉鲁肽治疗26周后，PCOS患者游离睾酮降低19%。可见，GLP-1RA可以通过减轻HA达到更好的临床生育结局。然而，GLP-1RA降低雄激素的具体作用机制仍需进一步探讨。

2.3 调整月经周期、诱导排卵慢性无排卵是PCOS患者的重要临床表现，可能表现为月经稀少、闭经和（或）不孕。多项研究表明，GLP-1RA有助于调整PCOS患者的月经周期，诱导排卵。一项研究调查了176例超重或肥胖PCOS患者的自然受孕率，发现艾塞那肽组患者自然受孕率明显高于二甲双胍组（分别为43.60%、18.70%）［18］。同时，SALAMUN等［19］发现，低剂量利拉鲁肽联合二甲双胍孕前治疗在提高体外受精妊娠率方面优于单用二甲双胍，累积受孕率也增加。该研究对象也包括生活方式改变干预无效和对一线生殖治疗方案有抵抗的妇女。

3 GLP-1RA的抗骨质疏松作用

众所周知，T2DM会导致骨量丢失、骨骼脆性增加，容易引起骨折。然而，越来越多的证据表明，GLP-1RA治疗T2DM的同时具有骨保护作用。骨细胞膜上有GLP-1R分布，表明GLP-1可能对骨细胞有直接影响。临床前研究发现，GLP-1可促进骨形成并增强骨质［20］。基于GLP-1RA首要的降糖作用，其对糖尿病患者骨骼影响的相关研究较多。一项荟萃分析纳入了38项随机对照试验，涉及39 795例T2DM患者，结果显示，使用GLP-1RA可显著降低T2DM患者的骨折风险，并且获益程度取决于治疗持续时间［21］。体质量减轻会导致骨质流失。BUNCK等［22］对69例接受二甲双胍治疗的T2DM患者同时给予艾塞那肽或甘精胰岛素治疗，结果显示只有艾塞那肽组患者治疗后体质量显著降低并保持骨密度水平。由此可见，与胰岛素相比，艾塞那肽在减重的同时对骨密度没有不利影响。GLP-1RA治疗对骨骼影响的研究已经延伸到糖尿病患者以外的人群。众所周知，长期应用糖皮质激素会引起骨质疏松甚至脆性骨折。YANG等［23］的动物实验结果表明，与对照组相比，利拉鲁肽治疗能显著改善大鼠骨密度和骨微观结构，并通过减少骨吸收和促进骨形成逆转糖皮质激素性骨质疏松。研究表明，GLP-1RA治疗可能对老年骨质疏松也有积极作用。ZHANG等［24］使用衰老大鼠模型评估了Exendin-4（一种GLP-1RA）的抗骨质疏松作用，结果发现，Exendin-4可促进成骨细胞增殖，上调骨代谢基因（OPG、RANKL、BGP）表达，下调衰老相关基因（p16、p21、p53）表达。然而，GLP-1RA影响骨代谢的具体机制仍不清楚，目前认为其主要通过GLP-1R/MAPK信号通路、GLP-1R/PI3K/AKT信号通路和Wnt/β-catenin通路影响骨代谢，详细机制仍需进一步阐明。

4 GLP-1RA对CVD的治疗潜力

CVD是T2DM常见且严重的共病，T2DM治疗药物的心血管安全性已成为个体化治疗的重要参考因素。荟萃分析显示，GLP-1RA治疗T2DM具有良好的心血管安全性，并且可以降低主要不良心血管事件发生率、CVD死亡率和全因死亡风险［25］。另外，一项大型临床试验证实，GLP-1RA治疗可减少心血管风险高危的糖尿病患者心血管事件的发生率，同时表明，尽管各种GLP-1RA在结构、效力和对CVD风险的影响方面存在差异，但给予足够剂量和疗程治疗后可明显改善CVD的结局［26］。基于T2DM是房颤的独立危险因素，HAMEDI等［27］观察了T2DM患者应用GLP-1RA与心房颤动发生的关系，结果显示，GLP-1RA可以通过刺激窦房结增加心率，但不增加发生心房颤动的风险。

对于单纯心血管病患者，GLP-1RA的疗效也得到了证实。GLP-1是急性心肌梗死患者发生心血管事件和死亡的生物标志物，尤其对早期心血管事件，GLP-1的效能优于其他已明确的生物标志物（如超敏C反应蛋白、肌钙蛋白T、脑钠肽前体和肾小球滤过率）［28］。急性心肌梗死患者GLP-1水平升高，心肌梗死后GLP-1分泌增加，通过增强左心室收缩力保护心脏［29］。对于接受经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者，GLP-1RA治疗可以减少心肌梗死面积。尽管GLP-1RA对心血管系统的作用机制尚不清楚，但研究显示GLP-1RA对心血管系统具有独立于降糖之外的作用，包括降低体质量、收缩压、舒张压，降低血浆胆固醇水平，改善内皮功能障碍，降低动脉粥样硬化风险等。GLP-1RA对脂质谱的修饰主要表现为血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇降低，低密度脂蛋白适度降低及高密度脂蛋白水平升高［13］，这些均与良好的心血管事件结局有关。

5 GLP-1RA对NAFLD的治疗作用

NAFLD是患病率最高的慢性肝病之一。NAFLD包括一系列进行性病理改变，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD与肝脏相关病死率增加有关［30］。NAFLD惟一经过验证的治疗方法是减肥。近年来，许多动物模型实验和人体试验研究评估GLP-1RA对肝脏脂肪含量的影响，认为GLP-1RA治疗可能是体质量管理的新替代方案。

NAFLD主要的病理改变为脂质积累、脂毒性和炎症。膳食摄入量增加、脂肪从头生成和游离脂肪酸（FFA）摄取增加造成的脂肪堆积是肝脂肪变性的重要驱动力。此外，肥胖个体的IR导致脂肪分解加速，可引起FFA从脂肪组织到肝脏转移增加［31］。IR脂肪组织是促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6）的主要来源之一，炎症因子在肝脂肪变性和NASH的发展中起着至关重要的作用［32］。研究表明，GLP-1R的激活可能通过改善胰岛素信号通路功能、降低肝细胞脂毒性、改善线粒体功能等减轻肝脂肪变性［33］。

肝酶升高的NAFLD患者发生NASH、肝硬化和终末期肝病的风险高于肝酶正常患者。因此，肝酶是评估GLP-1RA治疗NAFLD效果最常用的指标。LIU等［34］对艾塞那肽和甘精胰岛素治疗新诊断T2DM合并NAFLD患者的疗效进行评价，发现艾塞那肽和甘精胰岛素均能降低初治T2DM合并NAFLD患者的肝脏脂肪含量，而艾塞那肽能更好地降低肝酶水平。然而，肝酶不是炎症或肝细胞损伤的理想标志物，肝酶变化不一定与肝脏组织学改变平行。因此，在设计临床试验评估GLP-1RA对NAFLD的疗效时，仍然需要肝脏组织病理学评估。研究者进行肝组织学研究显示，GLP-1RA有助于减轻NAFLD的肝脂肪变性和肝纤维化。UNSAL等［35］对50例T2DM合并NAFLD的患者给予艾塞那肽治疗，结果显示，治疗6个月后患者肝酶水平降低，肝脏纤维化评分得到改善。

NAFLD从单纯性脂肪变性到NASH，都有不同程度的免疫炎症，最终进展为肝硬化。GLP-1RA还可减轻NFALD患者的炎症反应。高敏C反应蛋白（hsCRP）水平可以区分肝脂肪变性和NASH，特别是严重的NASH，并且与潜在的纤维化有关。NEWSOME等［36］评估了司美格鲁肽对有NAFLD风险的受试者hsCRP水平的影响，结果显示，司美格鲁肽可以显著降低肥胖和（或）T2DM患者的hs-CRP水平。动物实验表明，艾塞那肽可降低小鼠的空腹血糖、游离脂肪酸和甘油三酯，改善脂质组谱并降低与IR和脂毒性相关的肝脏脂肪非正常代谢产物，同时下调肝脏脂肪生成基因（Srebp1C、CD36）及参与炎症、纤维化基因（Tnfa、Timp1）的表达［37］。

越来越多的研究表明，GLP-1RA在NAFLD治疗中具有应用前景。不同种类GLP-1RA治疗NAFLD与NAHS疗效相似，表明了其改善肝功能的共同机制和“类效应”。此外，多项证据表明，GLP-1RA治疗NAFLD具有多靶点作用，可能超过胰岛素增敏药物所观察到的有益作用，具体机制目前仍不清楚。

综上所述，GLP-1RA除降糖效果之外，在多种疾病的防治方面也有一定价值，但是，GLP-1RA对PCOS、CVD及NAFLD的临床作用还存在争议。除了上述疾病，GLP-1RA在一些新领域也有相关研究，如GLP-1RA被证实可以通过神经保护作用及增强认知功能延缓阿尔茨海默病的病理过程［38］，GLP-1RA治疗可能增加某些肿瘤性疾病的风险，但目前结论尚不一致。同时，GLP-1RA作用的分子机制尚不明确，需要更多的临床循证证据及基础研究进一步阐明。目前临床使用的GLP-1RA是生物大分子肽制剂，生产成本高，皮下注射的给药途径限制其临床应用，小分子口服制剂的研发迫在眉睫。此外，GLP-1受体共激动剂给药策略已证明在动物中有益［2］，如GLP-1RA-神经紧张素联合治疗肥胖和NASH动物模型，GLP-1RA-黑皮质素4联合治疗肥胖和糖尿病动物模型。因此，基于GLP-1RA的高效共激动剂有望成为代谢性疾病新的治疗选择。