ACAN基因突变致身材矮小和（或）骨骼发育异常患儿临床表现及生长激素治疗效果观察

井然，马建英，李堂

1青岛大学附属妇女儿童医院内分泌代谢科，山东青岛 266000；2青岛市中医医院小儿内科

ACAN基因位于人常染色体15q26.1，编码聚集蛋白聚糖［1-3］。聚集蛋白聚糖是软骨细胞外基质的主要成分，也存在于心、脑、肺等器官的结缔组织中，与组织器官的发育相关［4-7］。ACAN基因突变可导致聚集蛋白聚糖缺乏或功能异常，软骨细胞增殖减少、分化紊乱，骨骼生长板功能障碍，造成身材矮小和（或）关节畸形、功能异常［2-3，8-9］。研究表明，ACAN基因突变是特发性身材矮小第二常见的单基因原因，约占1.4%［3，10］。突变所致临床表现多样，主要有身材矮小、短颈、轻度中面部发育不全（包括前额隆起、鼻梁扁平、人中长）、短指、早发性骨关节炎、脊柱及胸廓畸形、拇指宽等［11］，目前未发现基因型—表型相关性。有文献报道ACAN基因突变致身材矮小和（或）骨骼发育异常患儿单纯应用重组人生长激素（rhGH）治疗或联合应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），男性患儿联合应用芳香化酶抑制剂（AI）治疗，可使身高获益［8-9，12-15］。但也有文献报道此类患儿对rhGH治疗效果较差［16］。目前对本病尚缺乏大样本分析和长期随访研究。现收集14例ACAN基因突变患儿的临床资料，对其临床表现和基因突变检测结果进行总结，并观察身材矮小患儿单纯应用rhGH或联合GnRHa治疗的效果，以期为该病的诊疗提供帮助。

1 资料分析

1.1 临床资料14例患儿中，男7例、女7例。确诊年龄0.5～9.6岁。12例因身高增长缓慢就诊，1例因身高增长缓慢伴乳房发育就诊，1例因骨骼发育异常伴发育迟缓就诊。14例患儿中，13例表现为身材矮小，1例身高正常。13例身材矮小患儿中，11例身材比例匀称、2例不匀称（1例坐高/身高＞+2.5 SD，1例身高—指间距为4 cm）；8例骨龄提前，3例骨龄与实际年龄一致，1例骨龄落后，1例（6月龄）未测；足月儿11例，小于胎龄儿2例；7例表型除身材矮小外无其他异常，5例表型为身材矮小伴骨骼发育异常，1例表型为身材矮小伴中枢性性早熟；9例有身材矮小家族史，4例无家族史；9例进行生长激素激发试验，6例生长激素峰值＞10 ng/mL；13例患儿的胰岛素样生长因子1（IGF-1）测定结果在32.6～267.8μg/L，均在正常范围。1例身高正常患儿无身材矮小家族史，出生身长、体质量正常，生后发育落后，表现为宽拇指、小下颌、桶状胸、腰椎前凸、肌张力低下及智力发育迟缓，身材匀称，骨龄与实际年龄一致；Gesell量表检查发育商，大运动68分、精细运动58分、应物能57分、应人能62分、言语能45分。

1.2 基因检测结果14例患儿通过二代高通量测序并进行Sanger测序验证，发现14种ACAN基因突变类型，检索人类基因突变数据库，13个突变既往未见报道。1例为ACAN基因12号外显子纯合缺失，家系验证证实突变来源于杂合携带的父母，临床表现无身材矮小表型；余13例均为杂合突变，6例来源于父亲、4例来源于母亲、3例为自发突变，所有杂合突变者均表现为身材矮小，伴或不伴骨骼发育异常。14例患儿未发现基因型—表型相关性。

1.3 治疗及随访13例身材矮小患儿中，7例接受生长激素治疗，其中5例单纯应用rhGH、2例因伴快进展型青春期分别于rhGH治疗第0.5年及第3.6年时加用GnRHa联合治疗。rhGH剂量为33～60μg/（kg·d），GnRHa剂量每次3.75 mg，每28天皮下注射1次。7例治疗前身高标准差积分（HtSDS）中位数为-2.15（-3.40～-1.88），治疗后HtSDS中位数为-1.04（-1.93～-0.52），治疗后HtSDS较治疗前提高（P＜0.05）。4例患儿单纯应用rhGH治疗时间大于3年，治疗第1年、第2年及第3年身高增长SDS中位数分别为0.42（0.15～0.56）、0.49（0.23～0.56）、0.12（-0.10～0.34），差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗中患儿骨龄持续进展，治疗前后按照骨龄预测成年身高标准差积分（PAH SDS）分别为-3.60（-3.87～-1.52）、-2.24（-4.12～-0.84），差异无统计学意义（P＞0.05）。随访期间，IGF-1、甲状腺功能指标、糖脂代谢指标均在正常范围。

2 讨论

ACAN基因编码的聚集蛋白聚糖是生长板和关节软骨细胞外基质的主要成分［8，17］。聚集蛋白聚糖可调控软骨细胞的增殖、肥大和凋亡，在软骨和骨的形成中起重要作用。目前发现ACAN基因突变可导致金伯利型脊柱骨骺发育不良、聚集蛋白聚糖型脊椎干骺端发育不良［18］、家族性剥脱性骨软骨炎［19］及伴或不伴骨龄提前的特发性身材矮小。理论上讲，该基因突变影响骨骼生长板软骨细胞发育引起软骨发育异常，通常会导致不匀称型身材矮小，但实际上本研究纳入的身材矮小患儿大部分身材匀称（11/13）。既往也有文献报道，ACAN基因突变致身材矮小的患儿儿童期大多数身材匀称，身高/坐高在正常范围上限，指间距与身高相似，但疾病发展至成人期，身高/坐高可稍高于正常，指间距大于身高［12］。可能原因为ACAN基因突变对骨骼的影响随着年龄增长而加重，且对承重的关节软骨影响更大。

本组13例患儿为ACAN基因杂合突变，未发现突变类型与临床表型及身材矮小的严重程度有关。本组中有4例患儿临床表型为身材矮小但其父母身高正常。HOJLAND等［5］也在一个家系中发现ACAN基因杂合突变患儿的妹妹及父亲身材矮小，而与其有相同突变的杂合携带者（患儿姐姐）身高正常（-0.5 SDS）。这不仅增加了ACAN基因杂合突变的表型谱，且进一步提示基因型—表型的不相关性。

既往TOMPSON等［11］报道，ACAN基因纯合突变表现为严重的身材矮小，还可表现为颈部短、腰椎前凸、桶状胸、巨头畸形、低位旋转耳等严重畸形。还有研究显示，ACAN基因纯合突变可导致患儿围产期死亡［20］。而本组1例为ACAN基因纯合缺失突变，表现为宽拇指、桶状胸、腰椎前凸、小下颌、肌张力低下、智力发育迟缓而身高正常。通常来说，基因突变有累积效应，纯合突变往往有更重的临床表型，但本组1例患儿缺乏身材矮小表型的原因目前尚不清楚。该例患儿还存在肌张力低及智力发育迟缓，在既往关于ACAN基因纯合突变的文献中未有报道，但有研究发现ACAN基因突变可影响神经突触发育［4］，该患儿智力发育迟缓与ACAN基因突变是否存在相关性还需要进一步研究。

骨龄提前曾被认为是ACAN基因杂合突变致身材矮小的一种特殊表现，但越来越多的研究显示，部分患儿骨龄可不提前，甚至落后于实际年龄［8，10，15，21-22］，本组13例杂合突变患儿中，除1例未测骨龄，骨龄提前者占67%（8/12），说明骨龄提前并不是诊断ACAN基因突变致病的必要条件。对于ACAN基因突变对骨龄的影响，目前没有明确阐述。既往一项研究表明，若缺少ACAN基因编码的聚集蛋白聚糖，IHH、FGF及BMP信号通路在生长板开始形成时就会发生改变，导致肥大软骨细胞过早成熟，这可能与骨龄超前有关［23］。

对于ACAN基因突变所致身材矮小的治疗，目前尚无规范的指南可循。本研究中5例患儿单纯应用rhGH治疗，2例联合GnRHa治疗，治疗后1～2年身高明显改善，这与国内外文献报道一致［12-15，24］。理论上讲，移码突变和无义突变对蛋白质功能的影响较大，相应对治疗的反应也较差，但本组4例错义突变、2例移码突变及1例缺失突变患儿治疗效果与突变类型无相关性。且2例患儿同为移码突变，单纯应用rhGH治疗大于3年，治疗前后身高SDS增长差异也较大，进一步提示治疗效果与突变类型无关。本研究未发现治疗起始年龄与疗效的相关性，1例治疗第4年（10岁）身高增长7.5 cm，与第3年（9岁）增长5.5 cm相比明显增加，考虑与患儿进入青春发育快速生长期有关。本组患儿治疗中骨龄持续进展，7例治疗前后PAH SDS差异均无统计学意义，说明经生长激素治疗后患儿身高仍有受损。有报道显示，ACAN基因突变患儿在接受GnRHa或AI治疗期间，骨龄几乎停止进展，而停用后，骨龄快速进展至骨骺闭合［12-13］。本组2例联合应用rhGH、GnRHa治疗的患儿骨龄仍持续进展，提示了骨龄进展的复杂性。

综上，ACAN基因突变患儿临床表现包括身材矮小、骨骼发育异常，多数有骨龄提前和身材矮小家族史。ACAN基因突变类型多样，未发现基因型—表型相关性。多数身材矮小患儿应用rhGH治疗后身高在短期内明显改善，长期疗效不佳。患儿治疗期间骨龄持续进展，身高仍然受损。