红景天苷治疗糖尿病及其并发症机制的研究进展※

温 静 高 珂 郭丛丛 廖 琳

(1.山东中医药大学2019 级硕士研究生，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院内分泌科，山东 济南 250014；3.山东第一医科大学第一附属医院内分泌科，山东 济南 250014)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由于胰岛素分泌不足或组织对胰岛素的敏感性降低引起的以血糖升高为主要特点的一类代谢紊乱性疾病。据统计，全球糖尿病发病率逐年上升，预计到2045年全球糖尿病患者将达到6.93亿[1]。中国已成为世界上糖尿病患者最多的国家，患病率为11.6%[2]。长期的高血糖可导致肾脏、心脏、血管、眼睛、神经等各器官、组织的损伤。糖尿病并发症的致残率、致死率已经超过糖尿病本身，给整个社会、经济及卫生系统造成了巨大的负担。预防和治疗糖尿病及其并发症已经成为我国医疗保健的重要课题。因此，控制高血糖、延缓及治疗其并发症的药物研究势在必行。

红景天苷(SAL)主要是从红景天中分离出来的对羟基苯乙基-β-葡萄糖苷化合物，是红景天的主要活性成分。女贞子、黄芩、杜鹃、淫羊藿等其他植物药中也含有SAL。越来越多的研究证明，SAL具有延缓衰老、抑制氧化应激、抑制炎性反应、增强免疫、抗纤维化、抗肿瘤和降糖、降脂等多种药理作用[3-5]，对多种疾病具有较好的调节作用，尤其对糖尿病及其并发症疗效显著，具有良好的发展前景。通过阐述近年来SAL对糖尿病及其并发症的作用并总结探讨其相关机制，作一综述如下。

1 降糖机制

1.1 SAL通过AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)通路发挥降糖作用 胰岛素抵抗是指胰岛素无法有效地调节组织和细胞摄取利用葡萄糖的一种代谢状态，是2型糖尿病(T2DM)发病的重要机制之一。胰岛素抵抗的靶器官主要涉及骨骼肌、肝脏。AMPK激活后能直接改善组织的胰岛素抵抗状态，是机体保持葡萄糖平衡所必需的关键因子，被誉为新陈代谢的开关。一项研究表明，SAL可通过激活小鼠肌细胞中AMPK/沉默信息调节因子1(SIRT1)信号通路，抑制线粒体活性氧(ROS)的产生来改善骨骼肌细胞的胰岛素抵抗[6]。在肝脏中，有研究表明，SAL以时间和浓度依赖的方式激活肝细胞中线粒体相关的AMPK/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)通路，促进AMPK、Akt和GSK-3β的磷酸化，改善肝细胞的胰岛素抵抗[7]。此外，Zheng T等[7]研究发现，SAL可以减轻C57BLKS/Leprdb(db/db)小鼠的肝脏脂肪变性，且进一步研究证实，SAL在肝细胞中通过依赖AMPK的硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)/ Nod样受体蛋白3(NLRP3)途径减轻氧化应激和炎性反应，减少肝脏脂肪变性，增加肝细胞的胰岛素敏感性，从而产生降血糖的作用[8]。

胰岛素抵抗时肝脏的糖异生水平显著增加，糖异生过程中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)是关键酶。研究表明，SAL可抑制PEPCK和G6Pase mRNA表达，从而抑制肝脏糖异生[6]。同样，Lee S Y等[9]研究也发现，红景天提取物可显著抑制肝细胞中糖异生基因(PEPCK和G6Pase)的表达，该作用与增加AMPK的磷酸化水平相关。这表明SAL可能通过促进AMPK磷酸化从而抑制肝糖异生。

1型糖尿病(T1DM)的病因是自身免疫导致的胰岛β细胞数量大量急速下降，T2DM的发病机制通常认为与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍相关。总之，胰岛是血糖控制的核心器官，胰岛β细胞功能障碍及凋亡是引起血糖升高的关键。胰十二指肠同源异型基因1(PDX1)是维持胰岛β细胞功能和存活的一种必需转录因子，叉头框转录因子亚族1(FoxO1)作为PDX1功能的负调节因子，介导胰岛β细胞功能障碍和凋亡。Ju L等[10]发现，在糖尿病db/db和高脂饮食诱导的小鼠中，SAL通过激活AMPK/Akt抑制FoxO1，从而恢复PDX1核定位来减轻高糖介导的氧化应激，提高胰岛β细胞存活率。

上述研究表明，SAL可通过激活AMPK改善肝脏、骨骼肌、脂肪组织中的胰岛素抵抗，减少肝脏的糖异生，还可以保护胰岛β细胞，从而发挥降糖作用。二甲双胍作为糖尿病的一线药物，主要通过激活AMPK发挥作用，Zheng T等[7]进一步研究证实，200 mg/(kg·d)的二甲双胍与100 mg/(kg·d)的SAL具有相同的降血糖作用。

1.2 SAL通过非AMPK通路发挥降糖作用 营养过剩和肥胖引起的氧化应激和炎症是糖尿病进展的关键因素[11]。脂毒性被认为是导致胰岛β细胞功能障碍的原因[12]。SAL除了降糖作用外，还具有调节血脂、抗炎等作用。Wang M等[13]研究发现，SAL能通过抑制白色脂肪组织的炎症[降低白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子的表达]和改善下丘脑瘦素敏感性来改善肥胖小鼠的血糖稳态。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种高度保守的核蛋白，影响炎症性疾病的生物学过程。Yang L等[14]在db/db小鼠研究中发现，SAL可改善全身的胰岛素抵抗、高血糖和肝脏炎症，并通过棕榈酸诱导的人正常肝细胞进一步证实，SAL通过抑制炎症通路HMGB1/晚期糖基化终末产物受体(RAGE)/核因子-κB (NF-κB)和HMGB1/ Toll样受体4(TLR4)/ NLRP3信号通路来发挥抗糖尿病、减轻肝脏炎症的作用。

现代研究发现，糖尿病与肠道之间关系密切，在上世纪60年代，Elrick H等[15]发现了“肠促胰素效应”。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠促胰素的一种，具有促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、减轻体质量的功效。Yan T等[16]构建高脂和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，证实SAL可促进血清GLP-1的分泌，通过细胞实验进一步证实，SAL可通过减轻ROS介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路的激活，减轻肠道细胞凋亡，从而刺激肠道细胞分泌GLP-1。由此可以发现，SAL不仅改善胰岛素抵抗，还可促进胰岛素分泌。

2 SAL治疗糖尿病并发症机制

2.1 糖尿病并发心血管疾病 糖尿病是心血管疾病重要的危险因素，心血管疾病是T2DM患者致死致残的主要原因，其机制与动脉粥样硬化的形成有关。内皮细胞的损伤和功能障碍是动脉粥样硬化形成的第一步[17]。血管平滑肌细胞结构和功能的改变是动脉粥样硬化的病理基础。内皮功能障碍的原因包括炎症、血脂异常、高血糖和氧化应激[18]。体内外研究证明，SAL能激活总内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达[19-20]，抑制晚期糖基化终末产物(AGE)[21-22]诱导的氧化应激和炎性反应，减少ROS的形成，从而减少一氧化氮(NO)的失活，保护内皮细胞，抑制其凋亡。此外，有学者证实，SAL在体内和体外均能抑制平滑肌细胞的增殖[23-24]。我们前期研究证实，红景天注射液的主要成分包含SAL，该药可抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移，促进其凋亡[25]。此外，SAL还可通过抑制平滑肌细胞的L型钙离子通道，恢复平滑肌细胞的大电导钙激活钾通道(BKCa)功能，降低脑血管收缩活动[26-27]。

糖尿病心肌病是一种由糖尿病引起的可导致心力衰竭的病理生理状态，伴随心肌细胞的收缩功能异常[28]与糖尿病诱导的心肌细胞肥大和线粒体功能的损害密切相关。Li Y等[29]发现，SAL通过激活线粒体生物发生和沉默调节蛋白3(SIRT3)保护糖尿病心肌病小鼠的心功能，同时也可减轻糖尿病引起的心脏氧化应激、炎症和心肌细胞凋亡[30]。近期有研究进一步证明，SAL对糖尿病心肌病小鼠模型心肌细胞凋亡的保护作用是通过Akt/血红素加氧酶-1(HO-1)信号通路实现的[31]。

2.2 糖尿病肾病(DKD)

2.2.1 SAL可降低蛋白尿 DKD作为糖尿病的主要并发症，已成为世界各国慢性肾衰竭的主要原因[32]。在我国，DKD已经超过肾小球肾炎成为慢性肾脏病的首要原因[33]。蛋白尿是肾小球损伤的重要表现，也被认为是DKD的标志。DKD患者蛋白尿的发生主要与肾小球滤过膜完整性破坏，导致近端肾小管通透性增加和重吸收功能障碍有关。

在DKD早期，主要累及肾小球间隔，尤其是足细胞[34]。体内和体外研究已经证明，SAL可以减少高糖诱导的足细胞凋亡[35-36]。Wu D等[37]进一步研究表明SAL可通过抑制足细胞线粒体的氧化应激来促进HO-1的表达，并通过AMPK/小窝蛋白-1 (Cav-1)途径抑制白蛋白转位，从而降低蛋白尿。Shati A A[38]在T1DM大鼠模型中证明了SAL可通过激活肾脏AMPK/SIRT1信号通路减少ROS，降低蛋白尿。

现有研究表明，近端肾小管病变早于肾小球病变[39]。对于肾小管上皮细胞，SAL通过调控细胞核因子2相关的因子2(Nrf2)的表达逆转由AGE引起的肾小管上皮细胞凋亡[40]。Guo C等[41]研究发现，SAL可以抑制促凋亡蛋白(BIM)介导的近端肾小管上皮细胞凋亡，并且SAL可以抑制体内和体外肾小管上皮细胞的氧化应激。已有研究证明，Sirt首先在肾小管中下调，然后在肾小球和足细胞中下调，Sirt是BIM的上游分子，因此我们推测SAL可能通过促进Sirt的表达，进而抑制BIM的表达而发挥抗肾小管上皮细胞凋亡的作用。

2.2.2 抑制肾间质纤维化，改善肾性贫血 DKD终末期会发生肾间质纤维化，体内实验证明，SAL可通过抑制血清转化生长因子β1(TGF-β1)/Smad信号通路的激活而改善糖尿病大鼠的肾间质纤维化[42]。同时研究证实，SAL通过激活GSK-3β诱导的Wnt1/Wnt3a/β-连环蛋白(β-catenin)的抑制作用，保护大鼠肾脏免受T1DM诱导的损伤和纤维化[43]。

肾性贫血也是DKD患者的主要并发症。研究证明，SAL具有很强的携氧能力，还可以与色氨酸-甘氨酸-富含精氨酸(WGR)结构域结合，激活1型聚ADP核糖聚合酶(PARP1)，保护造血干细胞免受氧化应激的伤害，从而改善肾性贫血[44]。

2.3 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变已成为成人视力低下和失明的主要原因[45]。Müller细胞是视网膜重要组成部分，高糖诱导的Müller细胞氧化应激和细胞凋亡在糖尿病视网膜病变的发病机制中起重要作用。SAL能通过激活PI3K/Akt通路抑制高糖诱导的氧化应激和细胞凋亡，减轻大鼠视网膜Müller细胞系(rMC-1)细胞损伤[46]，同时可通过上调视网膜神经胶质酸性蛋白(GFAP)、谷氨酰胺合成酶(GS)蛋白表达及降低视网膜谷氨酸含量，对糖尿病早期状态下的Müller细胞起到一定的神经保护作用[47]。此外，SAL通过抑制miR-138，激活PI3K/Akt和AMPK通路，减轻了高糖诱导的人视网膜上皮细胞(ARPE-19)的细胞损伤，从而证明了SAL对糖尿病视网膜病变具有保护作用[48]。

2.4 糖尿病周围神经病变 多达半数的糖尿病患者并发有周围神经病变[49]。糖尿病周围神经病变是一种独特的周围神经系统退行性病变，以感觉神经轴突和自主神经轴突为主，其次为运动神经轴突。周围神经供血不足被认为是糖尿病周围神经病变的机制之一[50]。大约30%的糖尿病周围神经病变患者有神经病理性疼痛[51]。高血糖可导致多种代谢途径紊乱，神经元和轴突受损，神经系统氧化应激水平升高。代谢途径和氧化应激导致NF-κB和特定蛋白1的激活，导致神经炎症和血管损伤[52]。有研究发现，SAL可通过减少嘌呤能离子通道型受体7(P2X7R)在脊髓中的表达，减少坐骨神经和脊髓中促炎细胞因子(TNF-α和IL-1β)的释放[53]；通过调节AMPK-NLRP3炎症体轴，抑制神经炎症，减轻神经病理性疼痛[54]。

2.5 糖尿病足 糖尿病足不仅降低患者的生活质量，同时造成了巨大的经济负担。对于糖尿病足，体内和体外研究已经证明了SAL对糖尿病足的治疗作用[55]。杨金龙等[56]研究证实，SAL能促进糖尿病大鼠皮肤疮面的愈合。此外，景亮等[57]研究发现，SAL可能通过调节Nrf2/Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)信号通路，增加糖尿病足溃疡大鼠的抗氧化能力，促进创面愈合。

2.6 糖尿病脑病(DE) SAL能够通过抗炎、抗氧化应激等作用保护神经元细胞，改善阿尔茨海默病(AD)。研究发现，T2DM与AD密切相关。由于糖尿病患者的预期寿命延长，认知障碍和痴呆已成为T2DM的新并发症[58]。这种糖尿病相关认知缺陷并发症也被称为DE。胰岛素抵抗被广泛认为是糖尿病患者易患AD的主要因素[59]。DE的发病与氧化应激、炎症有关[60]。Rho/Rho相关激酶(ROCK)信号通路的激活能够调节NF-κB信号通路，上调炎症基因，导致糖尿病引起认知障碍。Hao X等[61]采用STZ诱导糖尿病模型，造模前4周予SAL 200 mg/(kg·d)预处理后，所有大鼠均单次腹腔注射STZ 60 mg/kg，继续饲养16周后观察。结果证实，SAL可预防糖尿病大鼠的认知障碍，具有抗炎作用(抑制糖尿病大鼠的TNF-α和IL-6水平)、抗氧化应激作用[显著提高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)水平，并降低丙二醛(MDA)水平]；减少神经细胞的凋亡(显著降低caspase-3活性和Bax蛋白表达)。同时SAL显著抑制糖尿病大鼠中Rho、ROCK、SIRT1、NF-κB的蛋白表达，证明了SAL可能通过调节Rho/ROCK/SIRT1/NF-κB通路来预防糖尿病引起的认知障碍。赵珩等[62]采用STZ诱导糖尿病模型，给予SAL 50 mg/kg灌胃12周后，SAL组大鼠学习记忆障碍得以改善，蔺勇等[63]进一步证明了SAL改善DE模型大鼠的学习记忆障碍可能是通过氧化应激实现的。

2.7 骨脆性 T1DM和T2DM对骨密度有不同的影响，但有共同的途径导致骨脆性。如今，骨脆性被认为是糖尿病的并发症[64]。慢性高血糖和AGE积累、胰岛素抵抗、骨髓脂肪改变、炎症因子以及内脏脂肪和氧化应激释放的脂肪因子是糖尿病诱导骨脆性的主要机制[65]。研究证明，SAL可通过调控FoxO1/β-catenin通路，增强抗氧化应激作用，保护T2DM大鼠的骨质疏松[66]。

糖尿病合并骨质疏松疾病，女性高于男性，尤其是绝经后的女性，主要原因是雌激素水平降低和胰岛素紊乱[67-68]。Zheng H等[69]采用手术切除双侧卵巢，并采用STZ建立骨质疏松糖尿病大鼠模型，造模成功后予SAL 20 mg/(kg·d)灌胃60 d后，检测血清钙、磷、骨保护素(OPG)、NF-κB配体受体激活剂(RANKL)、骨转换标记物、骨密度等，证实SAL通过抑制骨转换、抑制骨髓脂肪产生和上调OPG/RANKL比率来保护卵巢切除和糖尿病引起的骨丢失。此外，SAL还可通过调节维生素D代谢和细胞间钙转运蛋白，调节肾脏钙敏感受体(CaSR)的表达来改善钙稳态，从而发挥骨保护作用[70]。

小结糖尿病因其高发病率和死亡率越来越受到广泛关注，持续的高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激和炎症是导致多个器官损伤、功能障碍和衰竭的重要因素。SAL作为潜在新型抗糖尿病药物，生物活性多样，能作用于多种信号通路，已从改善代谢、降低胰岛素抵抗、抑制炎症和氧化应激等多方面展示了其良好的治疗潜力，尽管仍然没有多中心、良好控制的长期临床试验来评估其疗效和安全性，但多项基础研究表明开发SAL作为降糖、调脂和治疗多种糖尿病并发症的口服药物具有广阔前景。