“和法”治疗代谢相关脂肪性肝病的临床应用※

严海艺 郭 朋 张引强 杨小纤 秦雪颖 吴会晓

(中国中医科学院西苑医院肝病科，北京 100029)

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾以非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)为名，既往定义为除外肝炎病毒、酒精、药物、免疫紊乱等明确的损肝因素，经组织病理学或影像学证实肝脂肪过度沉积的一组疾病[1]。随着对NAFLD发病机制、疾病进展的深入研究，2020年初，新的国际共识声明将NAFLD更名为MAFLD，并更新诊断标准，新诊断标准中不再着重强调饮酒与MAFLD的关系，更重视MAFLD肝脏脂肪变性与多系统代谢功能障碍共存的疾病特征[2]。MAFLD全球患病率高达25%，不仅可导致残疾和死亡，还是心血管疾病、内分泌系统疾病、慢性肾脏病、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、结直肠癌等发病的高危因素[3]，严重危害人类健康，并对社会公共医疗造成巨大负担。现阶段现代医学尚无特异性治疗药物，治疗方式仍以饮食及运动疗法为主，辅以常规保肝、降脂药物，疗效并不稳定。

中医药因其多层次、多维度、多靶点的优势而广泛应用于MAFLD的治疗，但对于“和法”在MAFLD中的运用论述较少。我们通过对“和法”内涵的梳理及MAFLD病机特点的辨析，探讨“和法”治疗MAFLD的临床应用。

1 “和法”的内涵

《中庸》云“致中和，天地位焉，万物育焉”，“致中和”是中国古代哲学和中医理论体系的最高追求。“和法”作为中医治病“八法”之一，受作为治则核心的“致中和”思想的影响，外延扩展丰富，内涵界限不清，对临证审机选方颇具影响，梳理“和法”的具体内涵，更有利于扩展其临床应用范围，提升其临床辨证施治的精准度。

“和法”起源于《伤寒杂病论》。张仲景首创和解少阳、调和营卫、调和肝脾、调和寒热的治疗理念，力求达到气血、营卫、脏腑相和，并创立桂枝汤、四逆散、小柴胡汤、半夏泻心汤等代表和方，对后世极具指导意义。金元名医成无己进一步发微了“和解少阳”的概念，认为病在“不外不内、半表半里”者，不宜汗之以发表，也不宜吐下以清里，故立“和解”之法，表里同治。成无己之后，和法又经历了张景岳“和其不和”“调平元气，不失中和”，汪昂“分理阴阳，调和营卫”，程钟龄辨“寒热之多寡，禀质之虚实，脏腑之燥湿，邪气之兼并”，“当和而和”等认识发展。至明清时期，戴天章首次总结“和法”特点，在其著作《广瘟疫论》中提到“寒热并用之谓和，补泻合剂之谓和，表里双解之谓和，平其亢厉之谓和”，随后何廉臣在《重订广温热论》中认可了此观点，他认为 “凡属表里双解，温凉并用，苦辛分消，补泻兼施，平其复遗，调其气血等方，皆谓之和解法”，并补充“和法者，双方并治，分解其兼症夹症之复方，及调理复症遗症之小方缓方也”。由此可见，和法应具备以下特点：①和法针对的病机复杂对立，如升与降、虚与实、寒与热、表与里等；②和法采用“双方并治”的组方特点，组方药物在药性、功效上具有相反相成的特点，如解表与清里，升举与降泄，温热与寒凉，辛散与苦降，补虚与泻实等；③和法治疗宜缓和，以防用药过猛，具阴阳对立之性的邪气双方在药力作用下有失偏颇，其主要通过阴阳相反相成、对立制约来实现治疗目的，虽作用缓和但疗效显著，与单纯小剂量用药、药力缓和有所区别。

2 MALFD病因病机

MALFD以“右胁肋胀满疼痛”为主要症状，临床多伴见形体肥胖、乏力懒言、脘腹胀满、呕恶纳呆等症状，参见古籍“肝壅，两胁痛” (《内经》)，“肝之积，名曰肥气，在左胁下”(《难经》)，“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”(《诸病源候论》)，“因食、酒、肉、水、焚、血、气入积，皆因偏爱停留不散，日久成积块”(《丹溪心法》)等记载，多将其归于“胁痛”“肝癖”“积聚”等范畴[4]。

中医学认为，MALFD多因情志抑郁(生活工作压力大，负面情绪攀升)、饮食不节(膏粱酒醴过度，整体热量摄入增加)、劳逸失度(起居失常，好逸少劳)或久病体虚，禀赋不足而诱发，以肝失疏泄，脾胃纳运失常，痰浊、瘀血交阻于胁下为基本病机，属本虚标实之证，病位在肝，与脾(胃)关系密切，后期随病情进展，可累及肾脏。本病主要涉及肝、脾、胃、肾四脏，肝为阴阳之脏，以气为用，以血为体，主疏泄，为升降发始之根；脾胃同居中焦，主受纳腐熟饮食水谷，化生和运送精微物质，升降相因，纳运相合，为中焦升降斡旋之枢，气血生化之源；肾为先天之本，主水藏精，司全身脏腑气化和津液代谢。多脏腑受累造成本病病机复杂多变，临床常见气机升降失调，气血阴阳失常、寒热虚实并见等复杂病机，治宜标本兼顾，调气机，理气血，和虚实，平寒热，与和法的治疗特色不谋而合。

3 和法治疗MALFD的临床应用

3.1 升降兼顾 气者，人之本也，贵顺而不贵逆。人一身之气以“升、降、出、入”为基本形式，在全身井然有序，运动不息，维持机体的新陈代谢，“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”(《素问·六微旨大论》)，一旦气机逆乱，升降失常，则五脏为病，四体违和。MALFD或伤于七情失节，情志不和，气机逆乱，肝失条达；或伤于饮食偏嗜，好逸恶劳，脾胃纳运失常，升降失调，清浊混淆。“肝脾者，相助为理之脏也”(《医学衷中参西录》)，临床多见“木旺侮土”“土壅木郁”的病理转变，MALFD或病起于肝，或病起于脾，终至肝郁脾虚共见，气机升降失调，脾胃纳运失和，津液运行不循正途，留而为痰，变化为瘀，气滞、痰浊、血瘀凝结于肝体而发病。病之初起，病邪尚浅，以肝脾郁滞，气机不畅为主要病机，而痰浊、瘀血症候尚不明显。临床多症见胁肋疼痛，情绪低落，喜善太息，乏力懒动，脘腹痞满，恶心微呕，甚或轻症患者无明显症状，仅在体检时发现肝脏脂肪少量堆积，或伴血脂异常，治宜疏肝调气，以复升降，临证多选四逆散、柴胡疏肝散辨证加减。

四逆散系《伤寒论》名方，原用治邪入少阴，里热内结，阳气内郁而不达四肢末端，症见“四逆而不温”，故名四逆散，然因其组方精妙，成方后应用极为广泛，不再局限于少阴病，扩展应用至发热、疟疾、腹痛、胁痛等多种疾病。四逆散由柴胡、白芍、枳实、甘草4味药组成，药物少而配伍精妙，柴胡辛行苦泄，善条达肝之郁气，又兼升举之能，与枳实相须配伍，共调气滞，且枳实入脾、胃、大肠经，兼具通降之能，合柴胡则一升一降；白芍微酸，善收敛，可滋阴养血以养肝体，合柴胡则一散一收，既防柴胡疏散以伤正气，又防白芍收敛以留邪弊，更有甘草益气和中，调和诸药，全方仅靠4味药，即全“升降散收、气血同调”之意，为肝脾气郁代表方。若肝脾气滞明显，可配伍川芎、香附增强疏肝行气止痛之力，配伍陈皮、枳壳行滞和胃，宽中除胀，此即柴胡疏肝散。现代医学研究表明，四逆散干预高脂饮食诱导的MALFD大鼠，可明显减轻大鼠体质量，降低肝指数，缓解肝脏炎症，改善糖脂代谢[5]，而柴胡疏肝散对肝气郁滞型MAFLD患者，有改善丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等肝脏炎症指标和总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等血脂指标的作用[6]。

3.2 气血同调 “人之所有者，血与气耳” (《素问·调经论》)。气与血是人体生存所必须的两大类基本物质，同源而生，阴阳互根，有“气为血帅，血为气母”之称[7]。气血冲和，则万病不生，身体强健；气血失和，则百病变化而生。气的生成、运行，血的化源、运输、贮藏与肝脾关系密切。气血的充盈，需脾胃化生水谷精微以充养；气血的运行，需借肝气疏泄、脾气运化之力才能正常布散全身，同时肝脏又为藏血之脏，有贮藏血液和调节血量的功能。肝脾同病，因于脾胃者，可因纳运失常，血液化源不足，肝无血所藏，肝用失度，而见气机失调；因于肝者，可因疏泄失职，脾胃之土不得肝木之疏泄而纳运失调，气血生化乏源，而见气血亏虚；同时肝郁脾虚，气血运行缺乏肝脾调度，运行滞涩而留为瘀，可见气郁或气虚与血瘀共见之气血同病。故MAFLD临床每多见胁肋胀满，或走窜作痛，每因情志抑郁而加重，长叹息可稍缓疼痛，脾气急躁或情志抑郁，纳呆、腹胀明显，神疲体倦，肠鸣矢气，便溏或溏结不调的肝郁脾虚、气血失调之证，治疗时当谨守“欲治肝者，当升脾降胃，培养中宫”“补脾必以疏肝”之旨，疏肝健脾并行，气血同调，组方多选用逍遥散之类加减应用。

逍遥散系四逆散、当归芍药散合方而成，取四逆散疏肝解郁与当归芍药散养血健脾之意。方中柴胡、当归、白芍疏肝解郁，养血活血，敛肝柔肝，茯苓、白术、甘草为四君子之三，益气健脾，少量生姜、薄荷辛温发散，透邪达郁，补而不滞，全方配伍精妙，消散肝脾气血郁滞之时，无伤根本，以达肝气得疏、脾弱得复、气血兼顾的治疗目的，有“阳动冰消，虽耗不竭其本，舟行水摇，虽动不伤其内”之意。王海燕等[8]、黄琛等[9]临床研究显示，逍遥散治疗MAFLD，能有效降低患者的体质量指数(BMI)、肝功能、血脂指标水平。薛欣等[10]基于MAFLD大鼠模型的研究发现，逍遥散或可降低内质网应激引起固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)的表达与入核转位减少，进而导致因SREBP1激活的生脂相关酶基因的表达降低，肝细胞内TG、TC合成减少，肝细胞脂肪变性减轻。

3.3 补虚泻实 MAFLD以肝郁、脾虚、肾虚为虚，痰浊血瘀互结为实。“肝者，贯阴阳，统气血……握升降之枢”“凡病之气结、血凝、痰饮、肿、臌胀、痉厥、癫狂、积聚、痞满……皆肝气之不能舒畅所致也”(《读医笔记》)，肝郁气滞则见湿阻、痰凝、血瘀相因而生；脾主运化，脾虚则清者难升，浊者难降，津液停留而痰浊内生，瘀血内停。因肝郁脾虚而致痰浊血瘀内停，这是疾病早期由虚至实的病理过程。后期痰浊、瘀血聚而不散，难消难结，流窜经络，内及脏腑，外达筋骨皮肉，无处不至，阻碍气机和精血津液的正常运化输布，以致气机愈发逆乱，痰瘀愈发交结，脏腑因充养不足而失养，病位由肝、脾、胃累及至肾，伤及元阴元阳，这一过程是疾病后期由实致虚的病理过程。整体来看，虚实夹杂贯穿疾病始终，临床辨证不可不查虚实，仅从表象施治。

3.3.1 疏肝健脾补肾以治其虚 “补脾必以疏肝，疏肝即所以补脾也”(《临证指南医案》)，认为疏肝、补脾是相互助益的2种治疗方式。肝气得疏，可协调脾胃升降；脾气得充，可化血滋肝，使肝有所藏。临床可选用柴胡疏肝散与参苓白术散相合而治，疏肝解郁与益气健脾并行，并兼淡渗利湿，补益同时不忘减少病理产物蓄积，防微杜渐。金玲等[11]分别予柴胡疏肝散(疏肝)、参苓白术散(健脾)、柴胡疏肝散合参苓白术散(疏肝健脾)干预高脂饮食诱导的MAFLD大鼠，观察其肝组织病理、血清炎症因子白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和血脂水平。结果：3种治法均能有效改善MAFLD大鼠肝组织病理，降低血清炎症因子和血脂水平，其中疏肝健脾高剂量组效果最明显，此研究一定程度上肯定了疏肝、健脾、疏肝健脾3种治法在MAFLD中应用的合理性。当疾病发展至中晚期，中气大伤，症见乏力困倦，厌食纳差，大便溏稀者，可加黄芪、绞股蓝等增加补气健脾之功。

MAFLD疾病晚期，病位每多由肝脾及肾，伤及肾中元阴元阳。若见胁痛，腰膝痠软，失眠多梦，五心烦热，头晕目眩，此系肝肾阴虚，临证多予一贯煎滋阴疏肝。一贯煎于大量滋阴之品中配伍少量川楝子苦辛疏泄，达散收并用、补而不滞之意，是“和法”思维的临床应用。何福强等[12]研究证实，一贯煎治疗2型糖尿病合并脂肪肝，有改善患者肝功能、血脂、血糖和胰岛素抵抗(IR)的作用。若见胁肋隐痛，形寒肢冷，精神萎靡，少气懒言，大便清稀者，此系脾肾阳虚，临证多予金匮肾气丸合四君子汤脾肾双补。其中，金匮肾气丸以“三补三泻，补泻兼施”之六味地黄丸为底方，补肾填精，陈敏[13]也证实六味地黄丸可缓解MAFLD大鼠肝细胞脂肪变性、炎症、坏死，显著降低血清ALT和肝组织TC、TG水平，其具体作用机制可能与调节肝组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、脂联素受体表达水平，改善氧化应激和IR有关，金匮肾气丸在此基础上，少佐附子、桂枝等温热之品，全“少火生气”(《内经》)、“善补阳者，必于阴中求阳”(《景岳全书》)之意，温补肾阳，化生肾气。

3.3.2 行气化痰祛瘀以治其实 痰浊、瘀血为本病之标，亦是疾病转归的重要因素，治疗当如关幼波所说“治痰要治血，血活则痰化”“治瘀必化痰，痰化血亦治”[14]。临床若症见胁痛，脘腹胀满，口苦，口黏，周身困重乏力者，此为痰湿壅盛，可于半夏、瓜蒌、浙贝母、苍术、陈皮、厚朴等祛痰利湿之品中少佐活血化瘀药物；若症见右胁下痞块或右胁肋刺痛，固定不移，面色黯灰，口干欲饮者，此为瘀血停滞，可于丹参、红花、桃仁、香附、郁金、莪术等活血化瘀之品中少佐祛痰利湿药物。实际临床应用需辨别痰浊、瘀血之轻重，权衡化痰与祛瘀的主次，或各有侧重，或二者并重，相辅相成，共治疾病之标。但痰和瘀是贯穿整个疾病始终的病理因素，在疾病各个时期，无论病情轻重如何、痰瘀之象是否显著，均需酌情配伍化痰祛瘀之品，以防痰瘀渐成。

3.4 平调寒热 MAFLD早期若治疗不及时，病情进一步发展，病程漫长而病势缠绵难愈，病至后期，每多见寒热错杂之证。探究其寒热错杂形成的原因，主要有3个方面：从发病脏腑而言，肝内寄相火，为“风木之脏”，主升主动，易动风化火，气滞、痰浊、瘀血蓄积肝脉，相火内郁而易化热，症见胁痛口苦，纳呆呕恶等肝胆湿热之象；脾为太阴之土，其生理功能的实现，主要依赖脾气脾阳，脾气以升为健，若食滞、湿浊、痰瘀困遏脾土，多致脾阳受损，虚寒内生，症见纳呆腹胀，泛吐清水，大便清稀等症；胃为阳明之土，受纳失度，胃中津液濡润不及，食糜留滞于胃，郁而化热，可致湿热内结而见口臭，渴喜冷饮，吞酸嘈杂，消谷善饥，便秘尿黄等症。从病邪性质而言，本病由湿成痰，由痰化瘀，终致痰瘀互结，痰瘀郁久化热，可见湿热之证，然湿、痰、瘀本为阴邪，黏滞难去，有耗气之弊，易伤阳气，治疗时若仅重视表面湿热之象，而过用苦寒之品，则阳虚日盛，或湿热稽留，伤阴留弊，阴阳互根，终损及阳，最终均阴阳两伤，寒热错杂。从体质从化而言，张艳彬[15]研究显示，脂肪肝患者中，体质构成比例由高到低，依次为气虚质、痰湿质、湿热质，气虚质患者患病以肝郁脾虚证为主，湿热质患者以湿热蕴结证为主，痰湿质患者以痰湿内阻证为主。MAFLD病至后期，每多见胁肋疼痛、心烦口苦、脘腹胀闷、多食易饥、大便不成形等寒热错杂之象，治宜辛开苦降，平调寒热。

辛开苦降法是张仲景遵 《素问·阴阳应象大论》“气味辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”之旨，以中药的四气五味药性理论为指导，创立的特色治法。将发散、行气的辛味药(半夏、干姜)与清泻、降逆的苦味药(黄连、黄芩)配伍使用，达到平调寒热，通气开结、泻邪降逆目的。半夏泻心汤、乌梅丸、柴胡桂枝干姜汤、干姜黄芩黄连人参汤等为其代表方。若胁痛兼见心下痞，纳呆呕恶，肠鸣下利者，系胃热脾寒，予半夏泻心汤苦辛并进，寒热平调，以和脾胃；兼见面赤口苦，但头汗出，心烦，渴而不呕，腹胀满，小便不利，大便不成形者，系肝热脾寒，予柴胡桂枝干姜汤以清肝温脾；若兼见腹痛明显，呕恶与下利并见，予乌梅丸清上温下。

4 结语

和法适用于病机具有对立属性的病证，MAFLD即具有这样的病机特点，主要体现为气机升降失调、气血阴阳失常、寒热虚实错杂。临床应用和法无需局限于现有和方，只需明确辨析疾病的致病之机，若有相反者，如寒与热，燥与湿，升与降，敛与散等，均可参和法之义而治。常用手段有升降兼顾、气血同调、补虚泻实、平调寒热等，以相反而相用者也。需注意的是，这些复杂对立的病机常环环相扣，互有交错，非气机升降失调时，不可见寒热错杂，非气血不和时，不可见虚实并见，临床治疗应反复斟酌疾病的病机特点，全面兼顾而施治，做到“和而有据，勿使之过泛”[16]。