肝移植受者睡眠障碍研究进展

高金红，郭 韵

江苏省人民医院，江苏 210009

我国肝癌病人较多，肝癌在恶性肿瘤中发病率居第4 位，死亡率居第2 位[1]，近年来，其发生率日益增高，每年新增病例为40 万例以上[2-3]，严重威胁人民群众健康。肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人[4]。随着肝移植技术的不断完善，受者5 年生存率增高，为70%～85%[5]，但其在存活期仍然深受多方面不适症状困扰，包括躯体、心理、社会等[6]。睡眠障碍在移植术后病人中常见，尤其对于移植7～12个月的肝移植受者，入睡困难发生率可达46.8%[7]。睡眠障碍不仅会使病人出现不适的躯体症状，而且能降低免疫力、引发各种负面情绪，严重影响疾病预后[8]，降低肝移植受者生活质量[9]。现通过文献回顾，对肝移植受者睡眠障碍发生现状、影响因素及相关干预措施进行综述，以期提高医护人员对肝移植受者睡眠障碍的重视，为临床干预提供更多依据。

1 肝移植受者睡眠障碍调查工具

肝移植受者睡眠障碍是指移植术后病人睡眠-觉醒过程中的各种功能障碍[10]，主要表现为入睡困难、浅睡、易醒或早醒、昼夜节律改变、多梦等症状[11]。临床常用的睡眠质量量表包括匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、睡眠状况自评量表(Self-Rating Scale of Sleep,SRSS)、阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale,AIS）、Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleeping Scale,ESS）、儿童睡眠质量调查问卷等。

2 肝移植受者睡眠障碍发生现状

国内外大量研究显示，肝移植受者睡眠质量不容乐观，亟须临床关注并改善。盛俊等[12]对接受原位肝移植手术治疗的128 例肝移植受者进行症状横断面调查发现，入睡困难发生率为92.2%，占肝移植受者术后不适症状的第2 位。陈潇等[7]对342 例肝移植受者进行一项横断面调查，发现睡眠相关症状群发生率较高，其中，易醒发生率为33.5%，入睡困难发生率为31.9%，多梦发生率为28.1%，焦虑发生率为20.8%。还有学者对291 例肝移植3 个月以上受者进行横断面研究，使用AIS 进行评价，结果发现，30.93%的病人可疑失眠，36.08%的病人存在失眠[13]。Zhu 等[14]对124例肝移植门诊随访病人进行回顾性横断面研究发现，病人PSQI总分为（6.57±4.28）分，显著高于睡眠质量正常人群，其中，50 例（40.3%）睡眠质量差（PSQI 得分＞7 分）。且有报道显示，41%的肝移植受者睡眠不良，36%的肝移植受者在移植手术前1 个月使用过睡眠药物[15]。儿童肝移植受者是肝移植受者中的特殊群体，睡眠对于儿童生长发育至关重要，睡眠不足和睡眠问题会导致儿童肥胖概率增加[16]。陆晔峰等[17]对30 例存活5 年以上的儿童肝移植受者进行睡眠质量研究，结果显示，其睡眠质量得分中位数为0.23 分，低于0.33分这一临界值,说明儿童肝移植受者术后远期睡眠质量尚可，但该结果可能与研究样本量较小有关。未来还需进一步扩大样本量进行验证。

3 肝移植受者睡眠障碍影响因素

3.1 疾病因素 ①病因：移植前病因对移植后睡眠质量有不同程度影响。国外研究表明，因丙型肝炎接受肝移植的病人移植术后睡眠障碍发生率比因酒精性肝病接受肝移植的病人高。可能与丙型肝炎病毒直接影响大脑昼夜节律，从而影响病人睡眠质量有关[18]。我国学者对肝硬化病人睡眠状况进行分析，结果显示，病人术后睡眠状况有所好转(P≤0.05)、睡眠障碍减少（P＜0.001）、日间功能好转，但与正常人群相比，肝移植病人手术1 个月后仍存在明显睡眠障碍[19]。②病程：大部分肝移植受者术前有较长病程，术前即存在不同程度的睡眠障碍。有学者对18 例肝硬化病人进行移植前后睡眠障碍比较分析，结果显示，肝硬化病人睡眠障碍发生率为26%～42%，移植9 个月后睡眠障碍明显好转[20]。Marques 等[21]对45 例肝移植等待者进行横断面前瞻性研究，结果发现，移植等待者睡眠质量较差，存在白天过渡嗜睡的问题。③并发症：移植术后导致睡眠障碍的病史包括不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS)和 术 后 谵 妄（postoperative delirium,POD）等。不宁腿综合征是一种感觉运动障碍性疾病，多在晚间休息或临睡时出现或加重[22]，是慢性肝病常见并发症。已有研究显示，日本慢性肝病病人不宁腿综合征患病率为16.8%[23]，而慢性肝炎和肝移植病人不宁腿综合征患病率分别为17.2%和17.4%[24]。我国对肝移植受者不宁腿综合征发生率的研究较少，肾移植中报道多见。谵妄是由多种原因导致的急性脑综合征，表现为意识障碍、行为无章、认知功能下降、觉醒度改变、感知觉异常、日夜颠倒[25]。已有研究显示，肝移植术后谵妄发生率为25.9%，其发病机制尚未明确，可能与术前血氨升高、终末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)评分高有关[26]。

3.2 心理因素 移植病人术后常见和主要的情绪反应为焦虑和抑郁[27-28]，可能与手术并发症、家庭支持、经济压力、环境等因素有关。这种负性情绪与睡眠障碍相互影响、相互强化，即睡眠障碍易使病人产生焦虑等负性情绪，而焦虑等负性情绪又会加重睡眠障碍[29]。Mendes 等[15]为验证肝移植受者焦虑和压力水平与睡眠质量的关系进行了一项前瞻性研究，结果发现，睡眠质量差的病人焦虑以及压力水平显著高于正常睡眠病人，提示，临床工作中对于出现睡眠障碍的病人需评估其焦虑、抑郁水平，针对性的给予缓解措施。

3.3 排异反应 排异反应为肝移植术后常见并发症，临床可表现为发热、肝酶谱及胆红素升高、肝区疼痛、精神意识改变等。已有研究显示，在发生急性排异反应时，首先发生变化的是病人的精神状态，具体可表现为兴奋、失眠等［30］。林晓鸿等[31]通过对肝移植受者失眠影响因素进行多因素Logistic 回归分析发现，术后发生排异反应是肝移植病人出现睡眠障碍的危险因素。排异反应发生后，病人肝功能损伤，可能导致病人出现紧张、恐惧、焦虑等复杂情绪反应，同时肝损伤后躯体也会出现一系列不适，如黄疸、发热、腹泻等，均会导致病人睡眠质量下降。

3.4 药物因素 器官移植术后为抑制排异反应病人会常规使用免疫抑制剂，肝移植术后病人常用的免疫抑制剂包括钙调素抑制剂，如他克莫司、环孢素；麦考酚酸，如吗替麦考酚酯胶囊；雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如西罗莫司、糖皮质激素等。Dehghani 等[32]对48 例使用免疫抑制剂的肝移植病人进行前瞻性研究，发现最常见的神经系统并发症为震颤、惊觉及失眠。马洁葵等[33]研究显示，他克莫司血药浓度＞13 ng/mL 是肝移植术后病人并发精神障碍的独立危险因素。而使用他克莫司缓释片能更好地稳定血药浓度谷值，降低睡眠障碍发生率[34]。提示临床工作中不仅需要关注血药浓度水平，还要注意其波动性。

3.5 疼痛 肝移植手术复杂、时间长、创伤大，术中腹部牵开器的应用、手术切口大、术后引流管牵拉等均可引起病人疼痛[35]。此外，移植术后肝脏对止痛药物的药物代谢动力学和药物效应动力学发生改变，也与病人疼痛发生有关。疼痛影响睡眠的机制为创伤及疼痛引发神经冲动进而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引发体液级联系统，导致快速动眼睡眠减少和非快速动眼睡眠增加[11]。有学者研究了431 例慢性疼痛病人的失眠状况，结果发现，226 例病人最近1 周失眠，失眠率高达52.44%，重度疼痛病人失眠风险是轻度疼痛病人的13.954 倍[36]。一项关于疼痛与睡眠障碍的Meta 分析结果也证实，疼痛病人睡眠障碍发生率更高，疼痛组与非疼痛组的PSQI 总分差异为2.75 分（P＜0.001）[37]。

3.6 其他 睡眠障碍是由多种因素共同引起的，体质指数（BMI）偏低或偏高都会增加失眠风险[31]。吴晓丹[38]针对肝移植术后病人的随机对照研究结果显示，肝移植术后病人早期下床活动可减少病人焦虑、紧张等不良情绪，有效延长睡眠时间，改善睡眠质量。张霁等[39]认为饮食也是肝移植术后病人睡眠形态的影响因素之一，其将52 例病人分为早期进食组和常规进食组，早期进食组病人术后24 h 拔管后即可饮水并严格按计划少量递增进食，常规进食组排气后开始进食，结果显示，早期进食组睡眠时间明显延长。但在临床实践中需注意，应严格掌握早期进食适应证，不可盲目执行，以免给病人带来安全风险。此外，多项研究结果显示，较高的社会支持能有效改善病人睡眠[14,31,40]，可能与获得较高社会支持的肝移植病人更倾向于选择积极的应对方式有关[41]。

4 肝移植受者睡眠障碍干预方法

目前，国内外针对肝移植受者睡眠障碍的研究主要集中于现状分布及影响因素，干预研究较少，尚未形成系统性策略。目前常用的干预方法主要为非药物干预，包括心理疗法及中医耳穴疗法；药物疗法缺乏统一规范、标准。

4.1 正念干预（mindfulness based intervention,MBI) 正念是一种积极的心理特质，由Kabat-Zinn 教授提出。正念干预是在正念基础上发展起来的一系列心身干预方法的总称，其主要包括正念减压疗法、正念认知疗法、正念运动及冥想呼吸训练[42]。雷雪雪等[43]将正念训练运用于伴有睡眠障碍的60 例肝移植受者，对照组进行常规健康教育及心理护理，干预组在此基础上采用正念训练，训练方案主要包括教会病人觉知呼吸、静坐冥想等技巧，并鼓励病人用正念意识感知日常生活中的情绪及压力，最终实现自我管理。研究采用PSQI 进行评价，结果显示，正念训练能提高睡眠质量，延长睡眠时间，适用于我国肝移植术后受者。但该研究样本量较少，干预周期较短，其远期效果无法评估。

4.2 认知行为疗法 认知行为疗法是一种心理治疗方法，主要通过认知以及行为技术干预病人不良认知，最终达到矫正不良行为的目的。常用的认知行为治疗方法有心理教育技术、认知改造技术、暴露疗法、呼吸控制训练和松弛训练。卢小丽等[44]为探讨认知行为疗法对肝移植术后病人在重症监护病房（ICU）住院期间焦虑情绪及睡眠质量的影响，设计了一项临床随机对照研究，对照组给予常规护理，干预组在此基础上给予心理教育术、认知改造术和松弛训练为主的简易认知行为疗法，采用SRSS 评价其效果，结果显示，认知行为疗法能有效改善病人睡眠质量，缓解焦虑情绪。与胡玉莲等[45]研究结果一致。临床工作中可以将该疗法用于睡眠障碍合并焦虑等不良情绪的病人。

4.3 耳穴贴压疗法 耳穴贴压疗法可以畅通经络、运行气血、调节脏腑，从而达到治疗失眠的目的。因其在治疗失眠方面具有疗效显著、创伤性小、无毒副作用等优点，成为学者研究的重点[46]。殷蓉等[27]开展了一项前瞻性研究，观察耳穴贴压疗法对肝移植术后病人睡眠质量的影响，试验组将王不留行籽耳穴贴对准敏感点贴于耳部穴位，每个穴位按摩1 min,每天3 次(睡前30 min 必 按1 次)，3 d 后 换 对 侧 耳,1 周 为1 个 疗 程，中间间隔1 周,共进行4 周；对照组使用同类型胶布(不加王不留行籽)在非失眠治疗区配穴贴压，方法同试验组，结果显示，移植术后2 个月内试验组睡眠质量明显改善，但移植后3 个月两组睡眠质量较干预前均明显提高，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.4 药物干预 Sharma 等[47]针对肝硬化病人睡眠障碍进行了一项随机对照试验，对52 例PSQI＞5 分的Child-Turcotte-Pugh 分 级 为A 级、B 级 的 肝 硬 化 病 人进行研究，试验组每日给予唑吡坦5 mg，对照组每日给予安慰剂，干预4 周后使用PSQI、ESS 以及多导睡眠图（PSG）多维度评价其效果，结果显示，试验组睡眠潜伏期、清醒时间、觉醒次数及每小时睡眠中周期性肢体运动均减少，总睡眠时间（TST）和睡眠效率明显高于对照组。虽然我国肝移植术后病人使用唑吡坦改善睡眠的方法常见，但该药物疗法对于肝移植受者的作用尚需进一步验证。

5 小结

综上所述，肝移植受者睡眠障碍发生率较高，其受多种因素共同影响，包括疾病因素、心理因素、药物因素、排异反应、疼痛等，临床目前多采用非药物干预。未来研究者可对以下内容进行研究：①国内对肝移植受者睡眠障碍的管理基本集中在ICU 阶段及住院期间，很少涉及出院后居家睡眠状况调查，缺乏纵向研究，因此无法得知长期存活的肝移植受者睡眠障碍发生率及其影响，研究者可以此为出发点深入研究，以便更好地制订措施实现延续性管理。②现有研究多为单中心研究，样本量有限，未来应进行更多高质量、多中心研究。③国内外对肝移植术后睡眠障碍尚未形成共识，缺乏权威、有指导性的临床指南。④目前睡眠障碍的评价指标大多为病人主观评价，缺少客观指标，如借助多导睡眠仪进行的睡眠潜伏期试验、清醒状态维持实验等及脑电图以及生长激素、昼夜激素等内分泌检查。未来可引入更精确评价手段，以进一步提高研究结果的客观性、科学性。