男性生殖器硬化性苔藓样变发病机制与治疗的最新进展

杨健，谢文贤，曾柯

1.自贡市第一人民医院泌尿外科，四川 自贡 643000；2.四川省卫生康复职业学院基础教研室，四川 自贡 643000

男性生殖器硬化性苔藓样变(male genital lichen sclerosus，MGLSc)是一种常见的慢性炎性皮肤疾病，因早期病变不典型、临床医师对本病认识不足等原因以往常被忽视。在国内MGLSc报道及相关研究较少，且主要集中在外科治疗方面。本文结合近年来国内外MGLSc的研究报道，综述关于MGLSc发病因素的最新研究，梳理了MGLSc与阴茎鳞状细胞癌之间的关系，同时总结了MGLSc常见的治疗方法，并展望了光动力治疗在MGLSc的应用前景。

1 概述

MGLSc是一种获得性的慢性炎性皮肤疾病，属于硬化性苔藓样变(lichen sclerosus，LSc)的一种类型，实际上女性生殖器苔藓样变(femalegenital lichen sclerosus，FGLSc)发生率远高于男性[文献报道两者的发生比为(6～10)∶l][1]。MGLSc可以引起急性和慢性龟头炎和瘢痕，可导致严重的性功能障碍和泌尿功能障碍，并与阴茎鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of penis，PSCC)的发病率显著相关[2-3]。MGLSc患者可能在多个专科(皮肤科、男科、泌尿外科和儿科)就诊，因此准确的发病率和患病率很难准确统计。有报告称，MGLSc的发病率为每10万名就诊患者中有1.4名[3]，其流行病学因国家和种族群体而异，发病年龄呈双峰分布，主要为青少年和中年男性[2，4-5]。

MGLSc起病隐匿，早期可能没有明显临床症状或仅出现诸如瘙痒、灼热、刺痛之类的非特异性症状。此时包皮或龟头可能出现一些外观的改变，包括：萎缩性象牙白斑块、增生性肥厚、毛细血管扩张和稀疏性紫癜，包皮系带的病变常常表现为硬化或完全退化[2-3，5]。随着病情的发展，包皮和龟头的黏膜将因为逐渐纤维化而干燥萎缩并失去弹性，冠状沟将逐渐消失，包皮回缩性变差，此时如果反复的摩擦可以导致包皮或龟头出现皲裂以及出血，临床表现为性交疼痛或性交困难，并引起严重的性功能障碍[2-3，5]。如果病变累及尿道外口则引起尿道外口狭窄并逐渐向尿道近端蔓延(但很少超过球部尿道)，这时常见表现为排尿困难。最终，尿道狭窄可以导致尿潴留和肾功能衰竭[2，5-6]。

2 病因

2.1 遗传因素 已有的研究表明12%的FGLSc具有家族遗传性，但几乎没有证据表明MGLSc具有家族倾向[7]。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)复合物可以影响个体对炎性疾病的易感性，有研究报道MGLSc患者体内HLA DR11、HLA DR12和HLA DQ7的表达增加[8]。丝状蛋白(Filaggrin，FLG)是一种促进表皮终末分化和形成上皮屏障的关键蛋白，早前有研究报道FLG突变引起的屏障缺陷可能导致上皮对尿液刺激的易感性而发生MGLSc[9]，但2020年的一项研究否定了这种可能性[10]。

2.2 自身免疫 MGLSc是否与自身免疫有关仍有争议。有研究在LSc患者中发现了诸如抗甲状腺、胃(壁细胞)组织、固有因子、抗核抗体和抗平滑肌等的自身抗体[11]；而另一项研究发现甲状腺疾病、糖尿病、白癜风、斑秃、恶性贫血、硬皮病和类风湿关节炎等自身免疫疾病在MGLSc患者中发病率增高[12]。类脂蛋白沉积症(lipoid proteinosis)是由细胞外基质蛋白1(extracellular matrix protein 1，ECM1)基因的突变引起的常染色体隐性遗传性皮肤病。由于类脂蛋白沉积症和LSc临床表现和病理特征十分相似，因此有学者推测ECM1自身免疫可能参与了LSc的发病机制。但进一步的研究表明：尽管FGLSc和MGLSc中都发现了ECM1的自身抗体，但这可能是一种偶然现象[13]；无独有偶，有研究对180NC 16a自身抗体和BP230自身抗体进行研究后也得出相同结论的作用也有结论[14]。有人提出，在LSc中，男性和女性患者可能有不同的发病背景，而自身免疫因素在FGLSc中的作用占优势[15]。此外，在FGLSc和MGLSc中观察到CD4+和FOXP3+淋巴细胞的百分比不同，这表明了不同的致病途径[16]。

2.3 感染 人类乳头瘤病毒感染(HPV)被认为是一种重要的致病因素。曾有研究在MGLSc病变组织中找到了多种HPV亚型，如HPV 16、HPV 18、HPV 33和HPV 51[17]。但最近的一项研究发现HPV并没有参与MGLSc的基因表达[18]；另一项临床研究也发现，在HPV阳性和阴性样本之间，MGLSc的患病率没有差异[19]。伯氏疏螺旋体引起的慢性萎缩性肢端皮炎虽然与MGLSc在临床表现和病理特征上有一些相似之处，但随后的研究表面两者不相关[20]。此外，曾有病例报告提出MGLSc与HCV有关联，但后来的一项研究中发现：没有一例MGLSc患者患有HCV(n=61)，这表明HCV在MGLSc中不太可能起致病作用[21]。

2.4 环境因素 Koebner现象(同形反应)于1986年由KOEBNER提出，最初用来描述银屑病患者外观正常的皮肤在机械损伤后出现银屑病样皮损这一现象。此后，在白癜风、扁平苔藓、毛囊角化病等多种疾病中也观察到类似现象，Kobner现象的概念也随之扩展，现泛指患有某种皮肤病的患者外观正常的皮肤在非特异性损伤后出现原皮肤病类似皮损的现象。在MGLSc患者中也存在Koebner现象，它起源于创伤区域、旧疤痕(例如外阴切除术和包皮环切术后)、植皮术、经常摩擦的部位以及晒伤或放疗后[22]。

2.5 尿液浸蚀 目前，排尿后滴尿(post-micturition dribbling)和微尿失禁(microincontinence)导致尿液潴留于相对封闭的包皮腔内被认为在MGLSc的发病机制中起着核心作用[23]。有学者提出MGLSc发病机制为：对于割过包皮的男性，排尿后出现在尿道口的小滴尿液在被内衣吸收之前，与角质化龟头的接触可以忽略不计；而在对于未割包皮的男性，小便后残余的尿滴会在包皮腔内潴留，并浸润系带、外阴龟头和包皮内板。尿液的浸润和Koebner现象会导致炎症，而炎症会发展为硬化症[23-24]。支持这种假说的证据是有研究表明：(1)91%～100%的MGLSc患者有“滴尿”现象(这通常是由于包皮过长或包茎导致尿滴潴留于包皮腔引起的)，而对照组中只有14%[24]。(2)出生后即行包皮环切的人群鲜有MGLSc发生[5，23]。(3)在接受会阴尿道造瘘术和输尿管皮肤造口术的患者造瘘口周围皮肤长期受到尿液的侵蚀，在这些皮肤的皱襞上发现了与MGLSc相同的病理结果[25-26]。

2.6 代谢性疾病 肥胖男性常患有MGLSc[27]。近期的一项病例对照研究发现：MGLSc患者的体质量指数，糖尿病、冠状动脉疾病(CAD)患病率和吸烟的比率均明显高于对照组，作者认为MGLSc与直接血管损害有关(糖尿病和CAD与微血管疾病有系统的联系)[28]。此外值得注意的是，肥胖患者容易罹患隐匿性阴茎，而隐匿性阴茎可以导致包皮部分的皮肤皱明显增多从而更容易潴留尿液，这样大大增加发生MGLSc的概率[27]。

3 MGLSc、PeIN和PSCC

目前的大多数研究认为MGLSc可以发展为阴茎鳞状细胞癌(squamouscell carcinoma of penis，PSCC)，其风险为2%～12.5%[29]。阴茎上皮内瘤变(penile intraepithelial neoplasia，PeIN)被认为是PSCC的癌前病变,而PeIN与MGLSc和HPV感染关系紧密(但如2.3所述，MGLSc与HPV感染是否有关尚存争议)[23]。一项研究发现在总共301例确诊MGLSc的研究对象中，有41例患者的病变组织中同时发现MGLSc和PeIN[23]。另一项研究发现有两种类型的PeIN：分化型PeIN通常与MGLSc相关，而未分化型或鲍文样PeIN与HPV感染相关[30]。早期的微恶性病变在MGLSc中并不容易被发现。一项回顾性研究纳入了130例确诊为MGLSc的患者，其中11例(8.4%)为癌前病变或癌(7例为鳞状细胞癌，2例为疣状癌，1例为鳞状细胞癌伴发疣状癌，1例为奎拉特红细胞增生症)，从MGLSc诊断到鳞状细胞癌发生的时间间隔为14～30年[29]。

4 诊断

多数MGLSc病例仅通临床表现即可得出诊断，但在不典型的病例中需要进行组织学活检来与扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、白癜风等鉴别，并排除恶性肿瘤[2，23]。MGLSc的组织学特征包括：表皮细胞扁平并角化过度，基底细胞水样变性，真皮炎性细胞浸润。但是这些镜下特征不具有特异性，所以对最具外观特异性的区域进行活检(例如炎症或瘢痕)可能无法获得组织学诊断[23，31]。

5 治疗

MGLSc的治疗目的旨在达到最佳的症状缓解，防止解剖结构变化的进一步恶化以及向恶性肿瘤转化。了解尿液浸蚀在MGLSc发病机制中的作用，对MGLSc的预防和治疗具有重要意义，并使得MGLSc的治疗方案日臻完善[23]。

5.1 日常护理和药物治疗 已有研究表明早期的积极治疗可防止MGLSc进展。日常生活中最重要的是避免尿液、肥皂液等刺激性液体潴留于包皮腔内；此外建议剪短阴毛，避免阴毛夹在包皮和龟头之间，从而减少刺激，减少磨损和随后的炎症[32]。小剂量短疗程的使用超强效局部皮质类固醇(通常是丙酸氯倍他索，一级证据)效果良好，但可能造成单纯疱疹和疣的复发[33-34]。因此对于有生殖器疱疹病史的患者，应预防性使用阿昔洛韦。局部钙调神经磷酸酶抑制剂曾一度被认为是治疗MGLSc的有效安全手段，但最新的研究建议其不应用于MGLSc，因为存在SCC的协同风险[4，23]。

5.2 包皮环切术 如果最大限度的常规药物治疗不可行或失败则建议行包皮环切术。切除包皮会改变阴茎头的局部环境：它可以消除包皮腔的尿液潴留和Koebner现象。包皮环切术在大多数情况下是有效的(至少＞75%，但缺乏精确的长期随访数据)[5]。但是一项回顾性研究发现，MGLSc患者在包皮环切术后10年仍会发生尿道尿道狭窄，所以包皮环切术对于治疗MGLSc的远期有效性仍有待商榷，因为大多数报告没有随访患者这么长时间[22]。对于肥胖患者或隐匿性阴茎的患者来说，单纯的包皮环切术效果并不理想，因此需要更复杂的包皮重建手术或腹部的脂肪垫清除术[27]。大多数学者认为即便是MGLSc无症状患者也需积极治疗，以阻止疾病进一步发展，并可降低恶变的可能。在最近的一项回顾性研究中，301例明被确诊的MGLSc患者，其中147例患者只接受了局部药物治疗，另外154例患者接受了包皮环切术为基础的外科治疗，这些患者中246例达到了临床症状治愈，所以未发展为SCC[23]。

5.3 尿道重建手术 如果MGLSc的病变侵犯尿道外口并引起狭窄，在进行充分的局部药物治疗后，可行尿道外口腹侧切开或背侧“V”形切开整形术[35]。而对于尿道组织广泛受侵、尿道黏膜及板广泛纤维化、形成较长段的尿道狭窄的患者，则需要彻底切除病变的尿道并进行重建。近年来，口腔黏膜成为治疗尿道狭窄的主要替代材料。对于MGLSc相关尿道狭窄，有报道称Ⅰ期治疗MGLSc相关尿道狭窄的成功率高达88.9%[20，27，31]，对于组织学病变严重、龟头包皮广泛受侵、尿道板严重缩窄和瘢痕化的患者可考虑Ⅱ期成型手术[22，31，35]。对于多次尿道重建失败、病变向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者或高龄的患者，可以考虑会阴部造口术。尿道造口术后如果局部组织条件允许，也可以再次尝试尿道的重建[22，31，35]。

5.4 物理治疗 冷冻、紫外线、激光等物理治疗方法曾被尝试应用于早期MGLSc的治疗[36]，但效果不确切。目前国外已有一些研究尝试应用光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)治疗LSc。光动力疗法是指进入人体的光敏剂在特定波长光的激发下引发一系列光化学毒性效应，从而诱导靶细胞或靶组织发生损伤或坏死，最终达到治疗效应的一种方法[37]。目前5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)是最常用的光敏剂，ALA本身并不具有光敏特性，但是在细胞内一些酶的作用下可转化为具有强光敏作用的原卟啉-9(PPIX)。而PPIX最具有临床应用价值的特性是：在增殖活跃的细胞中(感染组织或肿瘤)PPIX的合成明显增加。PPIX经过激光照射后产生大量单线态氧和自由基，在细胞内近距离攻击病变细胞的生物膜结构。这种类似于“靶向性杀伤”的作用局限在细胞内，因此对周围正常细胞影响轻微。并且PPIX的合成不在细胞核内，因此理论上不会导致基因突变而产生癌变的风险[38]。

近年来大量的研究认为ALA-PDT治疗可以显著减轻LSc的临床症状[39-41]。最近有一项临床研究报道，3例MGLSc患者经治疗ALA-PDT治疗后临床症状均有不同程度改善，特别是病变部位的硬化现象和主观症状[42]。但ALA-PDT治疗MGLSc的远期疗效还有待进一步研究。

6 结语

MGLSc是一种慢性炎症性皮肤病，可以导致严重的性功能障碍和泌尿系统功能障碍，并有发展为阴茎鳞状细胞癌的风险。引起MGLSc的核心环节是潴留于包皮腔内的尿液对阴茎皮肤造成慢性刺激。即便无症状的MGLSc患者一经诊断也需积极治疗，以阻止疾病进一步发展及降低恶变的可能。对于无尿道狭窄的患者加强日常护理、局部应用皮质类固醇激素、必要时性包皮环切术是一种较为理想的治疗方案，可以有效地缓解临床症状并降低恶变的可能，但是远期效果有待进一步的随访结果。ALA-PDT因为具有微创、无毒、安全便捷等优点，对于早期的MGLSc患者而言，可能是一种理想的治疗方式。