虾青素对神经元保护机制的研究进展

贺瑞，叶华强，史岑涛，莫文月，龙臻，寇瑞芮综述 高新征，2审校

1.海南医学院，海南 海口 571199；2.海南师范大学生命科学学院，海南 海口 571158

神经系统疾病是导致人类残疾和死亡的常见疾病，最主要的发病机制是一系列的氧化应激、炎症、凋亡等病理反应，激活了神经小胶质细胞释放趋化因子和细胞因子，加速了神经元细胞的死亡和神经退行性病变[1-2]。目前治疗神经系统疾病的药物还不完善，虾青素(Astaxanthin，AST)作为类胡萝卜素中最强的抗氧化剂，有望成为治疗神经系统疾病的多靶点药物[3]。

1 虾青素的化学结构和功能

虾青素属于叶黄素亚类，是一种天然红色色素[4]，天然虾青素主要在微藻、细菌和浮游生物中生成，也可在极少数植物中合成[5]。虾青素结构简式为C40H52O4，一个多烯环链的两个末端各连接一个β-紫罗酮环，在这种极性-非极性-极性结构中，极性末端携带酮基和羟基，非极性中间包含11个碳-碳共轭双键，使得虾青素具有亲脂性和亲水性[6]两种特性。虾青素适合在生物膜中流动，能与生物膜从内到外连接起来以保持更活泼的生物特性；其共轭双键能终止细胞内的自由基链式反应，从而具有独特的抗氧化能力[7]。

虾青素易穿过血脑屏障，能保护大脑免受急性损伤和慢性神经退行性病变的伤害[8]。大量实验证明虾青素在细胞信号调节中起重要作用，能通过抗氧化应激、抗炎症、抗凋亡和衰老、下调一氧化氮(NO)等方式保护神经元不受损伤。虾青素在神经系统性疾病治疗中的作用正日益凸显[9-10]。

2 虾青素的神经保护作用

2.1 抗氧化作用 神经退行性疾病与氧化应激导致体内产生了过量的活性氧(ROS)，ROS的过量损害了线粒体，对神经元的损伤起到中介和加重作用[11]。虾青素能激活多种抗氧化酶，清除ROS，同时能诱导参与氧化应激过程的各种因子，显著降低体内氧化应激反应[12]，保护损伤的神经元。虾青素还可以通过下调NO来保护神经元，如损伤的神经元在经虾青素处理后，一氧化氮合酶的活性会受到影响，NO释放量显著减少[9]。虾青素能锚定或跨越线粒体膜，防止3-甲氧基丙酸甲酯(MMP)的丢失，阻止线粒体通透性转变孔(mPTP)的开放，即使在有过氧化氢(H2O2)的刺激下也可以增加线粒体耗氧量，维持线粒体氧化还原平衡[13-14]。虾青素能抵抗氧化应激带来的损伤，提高过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量，增加血红素加氧酶1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO-1)等的数量[14-15]。虾青素预处理可降低大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠同侧大脑中ROS的产生和减轻脂质过氧化作用，减少脑梗死的发生，促进大鼠运动功能的恢复[16]，其机理是通过提高环腺苷酸(cAMP)在脑组织中的浓度，激活cAMP、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、cAMP依赖蛋白激酶(PKA)信号通路，促进大脑皮层轴突恢复[17]。ZHANG等[18]发现虾青素通过减轻蛛网膜下腔出血(SAH)造成的神经元损伤，恢复内源性抗氧化酶谷胱甘肽(GSH)和SOD，从而达到保护神经元的作用。脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)的mRNA表达水平能影响大脑功能，而虾青素能有效改善急性脑梗死大鼠的BDNF和NGF[19]。虾青素可以抑制线粒体的功能损伤、ROS介导的氧化损伤，调控丝裂原活化蛋白激酶(MAKPs)和蛋白激酶B或Akt(PKB/Akt)信号传导通路，具有逆转同型半胱氨酸(HCY)诱导的神经毒性和神经退行性疾病的潜力[20]。东莨菪碱能中断纹状体-海马胆碱能活动，虾青素能改变海马中的抗氧化酶、GSH、SOD、CAT和NO的含量防止氧化损伤[21]。虾青素通过减轻线粒体功能障碍[22]，对谷氨酸诱导的HT22细胞毒性的神经起到一定的保护作用，产前使用虾青素可上调cAMP反应元件结合蛋白(CREB)[23]，减轻氧化应激水平，减小幼鼠海马神经元损伤。虾青素在预防慢性神经退行性病变方面也有作用，它通过提高HO-1表达，激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路，促进核易位，保持DNA结合蛋白活性[24]。虾青素能正向调控细胞氧化应激反应重要转录因子Nrf2的解离和核易位，增强与抗氧化有关的多种酶的表达，同时还能负调控Sp1/NR1信号通路[24]，减轻细胞内ROS的产生和氧化应激的损伤。

2.2 抗炎症作用 过度炎症反应是神经退行性疾病的病理特征之一。在中枢神经系统中，炎症转录调节因子是细胞生成的主要炎症介质。虾青素具有抗炎作用，能抑制蛛网膜下腔出血后核因子-κB(NF-κB)的活动，下调mRNA表达水平，减少炎症介质生成[25]。虾青素在对脂多糖诱导(LPS)的神经炎症的实验中，通过抑制NF-κB来减少LPS诱导的炎症细胞因子的产生[26]。用毛果芸香碱致大鼠持续癫痫状态下，使用虾青素后能减轻cox-2、cox-2IL-1β、TNF-α和p50-p65等炎症介质水平[21]。虾青素通过抑制慢性Ⅱ型糖尿病大鼠大脑炎症反应，使白细胞介素1β(IL-1β)和IL-6有所减少[27]，对认知功能起到保护作用。虾青素还可以通过靶向miR-7/SNCA轴抑制内质网应激来保护帕金森疾病引起的神经元损伤[28]。虾青素不仅能减少脑缺血再灌注损伤(IR)引起的神经元损伤[29]，而且能通过增加脑组织cAMP浓度来激活cAMP/PKA/CREB信号通路，促进大脑皮层轴突再生，其抗炎症作用与抗氧化作用有一定的联系[17]。

2.3 抗凋亡作用 神经系统疾病的发病机制之一是不受控制的细胞程序性死亡，即细胞凋亡。在小鼠神经前体细胞培养实验中，KIM等[30]发现虾青素能抑制H2O2介导的神经凋亡。虾青素通过调节p38和丝裂原激活蛋白激酶(MEK)信号通路[31]，保持线粒体的结构和功能。DONG等[32]报道虾青素保护视网膜神经节细胞，抑制神经元不正常的凋亡，增加Akt表达，下调下游的促凋亡蛋白，激活Caspase-3/9，改善线粒体的凋亡。虾青素介导PI3K/Akt的生存通路，促进Bad的磷酸化依赖失活，降低蛛网膜下腔出血后的神经元凋亡[10]。虾青素还能减少由神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)引起的神经元凋亡，减轻脑缺血大鼠的症状[15]。脑室内给予虾青素能拮抗缺血/再灌注诱导的神经元凋亡，并可阻止缺血脑卒中的瞬时中脑动脉闭塞模型的细胞凋亡[16]。虾青素能显著抑制ROS的生成，激活p38/MAPK，调节MEK信号通路，抑制Caspase，减轻6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤细胞的程度，降低人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)凋亡水平[33]。LEE等[34]发现虾青素处理可防止MPP+诱导的Bax上调和Bcl-2下调，减轻线粒体膜电位，保护神经元免受MPP+引起的线粒体损伤和细胞凋亡。虾青素可以通过PI3K/Akt/GSK3β/Nrf2信号通路，活化Nrf2，上调热激蛋白(HSPs)的合成，抑制细胞氧化损伤，减少氧糖剥夺(OGD)的神经元凋亡[35]。虾青素能通过影响Sp1/NR1信号通路来抵抗神经元凋亡[24]。非酯化虾青素对帕金森病具有神经保护作用，其中DHA-AST抑制多巴胺能神经元凋亡的能力最强[36]。

3 临床应用

许多研究证实虾青素可延迟或改善与正常衰老相关的认知障碍，减轻各种神经退行性疾病的病理变化。12 mg/d的虾青素在一定程度上能改善中老年个体的健忘症状，而6 mg/d的虾青素能改善时空的工作记忆；含有虾青素和芝麻素的复合补充剂能对轻度认知障碍患者的认知功能起到一定的益处[37]。虾青素营养配方中，通过提高虾青素的生物利用度能够有效地纠正衰老个体的氧化状态[38]。

4 展望

细胞和动物实验证明虾青素对多种受损的体内外神经元起到保护作用，并在一定程度上能够保护动物神经系统。临床试验表明虾青素能减轻人的神经损伤，使机体修复一定的神经功能障碍，科学家期待未来虾青素能够成为神经系统疾病的新型药物。但要准确有效的评价虾青素对具体的神经退行性疾病的作用，有必要对虾青素的保护特性和潜在机制做出进一步的研究，并需要在临床进一步试验，评估虾青素治疗神经系统疾病的临床试验，拓展更加完善的临床试验技术方法。脂质载体系统、线粒体靶向体系统、聚合体系统和环糊精包合系统被认为是增强虾青素作用的新型传递系统，可以提高虾青素的亲水性、稳定性、安全性和抗氧化能力，未来或许能作为医治神经退行性疾病的新型方法[39]。