冠状动脉慢血流现象相关预测因子的研究进展

闫长舜 曹桂秋 郭衍楷

(1. 新疆医科大学 第五附属医院 心内科， 新疆 乌鲁木齐 830000； 2. 新疆医科大学 第一附属医院 起搏电生理科， 新疆 乌鲁木齐 830011)

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)是冠状动脉造影检查(coronary angiography, CAG)时所看到的一种特殊现象，即冠状动脉没有狭窄或狭窄小于40%，但冠状动脉远端血流灌注仍存在延迟的现象[1]。CSFP患者发生心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的风险更大，约为9.3%[2]。CSFP的诊断需满足以下标准：①患者存在心前区不适病史；②CAG正常或狭窄程度<40%；③至少1支冠状动脉远端血管充盈超过3个心动周期，或者不少于1支冠状动脉分支的校正TIMI帧数(TIMI frame count, TFC)>27帧[3]。但CAG是一项有创性的操作，可能会造成相关并发症。因此，现如今急需一种快速、简单、无创且准确的CSFP诊断方法[4-5]。本文就近几年与CSFP相关的预测因子进行综述，以期为临床诊断CSFP提供参考。

1 冠状动脉慢血流现象相关预测因子

1.1 超敏C反应蛋白与清蛋白比值

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是能够反应全身慢性炎症水平的一种非特异性炎症反应标志物[6]。CRP水平的升高与血管内皮反应性严重受损相关，此外血管内皮细胞能够分泌一氧化氮(NO)调节血管舒张，而CRP能通过降低内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，使NO水平下调，影响血管舒张的过程[7]。超敏C反应蛋白(high-sensitivity CRP, hs-CRP)能够检测极低浓度的CRP，并且hs-CRP已被作为临床上心血管疾病风险的筛查指标[8]。清蛋白(albumin, Alb)是一种重要的血清蛋白，除了具有结合运输蛋白质、维持胶体渗透压等作用外，还能清除血液内自由基、抑制血小板聚集及抗动脉粥样硬化等[9]。Yesin等[10]研究表明，hs-CRP和Alb都是预测CSFP较好的指标，在机体炎症反应发生时两者在血清中的改变是相反的，因此hs-CRP与清蛋白比值(high-sensitivity C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR)将体内炎症及营养代谢状态两方面叠加考量，被认为是反映炎症严重水平和疾病进一步进展的敏感指标，并且CAR与CSFP的严重程度之间存在正相关性。

1.2 中性粒细胞与淋巴细胞比值

心血管疾病的发病机制中通常涉及炎症反应，其中中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)较容易获得[11]。Jiang等[12]研究显示，冠状动脉狭窄且血流动力学异常患者的NLR明显升高，并且NLR与冠状动脉狭窄患者的血流量储备分数有一定相关性。既往研究提示，CSFP与内皮功能障碍和炎症反应的关系密切，炎症反应的加深会损害内皮细胞从而使内皮功能障碍[13]。Dogan等[14]研究发现， NLR可作为CSFP的独立预测因子，但NLR与CSFP的严重程度无关。Cetin等[15]研究发现，CSFP患者的NLR值明显高于对照组， NLR和TFC存在正相关性。以上研究都提示血清NLR升高可能促进炎症反应，影响内皮细胞功能，促进动脉粥样硬化，并且内皮功能障碍和炎症反应可能是CSFP发病的主要原因。

1.3 血浆胆碱

血浆胆碱作为细胞膜的重要组成部分，分布广泛，易于检测并且稳定性好，被认为与一些疾病的不良预后有关，包括全因死亡、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、心律失常和心力衰竭等[2]。研究指出，CSFP患者血浆胆碱水平高于CAG正常患者[16]。Zhu等[17]对胆碱与CSFP之间的关系进行了进一步研究，发现 CSFP患者的血浆胆碱水平明显高于非CSFP患者，胆碱水平与TFC呈正相关。因此，血浆胆碱可能在调节冠状动脉血流中发挥着重要作用，但其作用机制尚未明确。目前考虑与胆碱可降低内皮源性NO的生成和生物利用度、增加ET -1水平、加速氧化应激、降低血管顺应性、加速血管重构、增加血管阻力、限制血液流动等有关[18]。

1.4 血浆脂蛋白相关磷脂酶A2

血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是一种由巨噬细胞和其他炎症细胞合成的白细胞源性酶，80%～85%的Lp-PLA2主要与低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)一起在血液中循环并参与血管壁LDL的氧化修饰，从而产生氧化磷脂和氧化非脂化脂肪酸，促使血管炎症和动脉粥样硬化斑块的发生[19]。研究发现，Lp-PLA2与TFC呈正相关，并能作为CSFP的独立预测因子[20-21]。Lp-PLA2与炎症、动脉粥样硬化密切相关，其介导的慢性炎症使CSFP患者的内皮功能障碍，从而导致微血管阻力增加。

1.5 血清Salusin-β

血清Salusin-β是一种血管活性肽，由纤维母细胞和动脉中层平滑肌细胞释放，具有加速巨噬细胞源性泡沫细胞形成的作用[22]。研究表明，向血清高密度脂蛋白胆固醇受体缺陷的小鼠输注Salusin-β，能使其动脉粥样硬化斑块中的低密度脂蛋白胆固醇水平和脂质负荷迅速增加[23-24]。这说明Salusin-β与动脉粥样硬化之间的联系紧密，具有加重动脉粥样硬化、诱导内皮细胞炎症产生、引起内皮功能障碍的作用。Akyüz等[25]研究发现，Salusin-β与CSFP之间也存在高度相关性，当血清Salusin-β高于516 pg/mL时，提示CSFP存在。因此血清Salusin-β水平的升高可作为预测CSFP的生物标志物。

1.6 不对称二甲基精氨酸

不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是精氨酸甲基化过程中在甲基转移酶作用下生成的一种细胞内氨基酸。血液中的ADMA常作为一种内源性NO合酶的抑制剂。增加血液内的ADMA水平可显著抑制NO合酶，从而使内皮细胞和血管内NO的含量降低。在病理条件下，ADMA增加3 ～ 9倍，NO的合成可被显著抑制[26]。目前已证实血浆ADMA的含量与动脉粥样硬化和冠心病的患病率之间存在相关性[27]，并且也有研究表明内皮源性NO缺乏在CSFP的发病机制中起到重要作用[28]。

1.7 细胞游离DNA

细胞游离DNA(cellular free DNA, cfDNA)是一种从有核细胞中释放入血液自由循环的DNA。虽然cfDNA的起源尚未研究清楚，但已有学者提出cfDNA被释放到血液中循环是细胞裂解、坏死、凋亡和活性细胞释放的结果[29]。既往关于心肌梗死的研究表明，心肌缺血后cfDNA水平升高[30]。Yolcu等[31]研究发现，在CSFP患者微血管可能受损的情况下，cfDNA水平显著升高，因此cfDNA对无症状性心肌缺血的病变反应十分灵敏。在CSFP患者的血液中cfDNA明显升高，这提示CSFP患者的心肌灌注存在障碍，从而使心肌细胞裂解、凋亡、坏死。因此，CSFP有进一步演变为心血管不良事件的风险，血液中cfDNA变化可能是CSFP的预测因子。

1.8 镁和锌

镁和锌在微血管和血管内皮功能障碍以及动脉粥样硬化发展过程中发挥了重要作用。镁可以预防或延缓动脉粥样斑块的形成过程[32]。它还可以影响NO和前列腺素的生成，从而保护血管内皮，特别是冠状动脉的血管内皮，并且有研究表明低镁血症可以作为冠状动脉疾病的预测因子[33]。锌可以调节氧化应激，降低LDL，对延缓动脉粥样硬化具有正向调控作用，其机制包括调节血管内皮中的NO和NF-κB水平[34]。

Del Gobbo等[35]研究了血清镁浓度、饮食中镁的摄入量与心血管疾病发生的相关性，结果表示镁与冠状动脉疾病的发生密切相关。Dastani等[36]认为，血清镁、锌的水平与基于TIMI诊断的CSFP严重程度之间无明显关系，但非CSFP患者的血清锌水平显著升高。镁和锌在CSFP发生发展进程中的作用机制仍有待进一步探索。

2 总结

CSFP在临床中虽然发病率不高，但预后较差，存在发生MACE的风险。目前CSFP临床诊断方法单一，仅能依靠CAG来确诊。通过对CSFP氧化应激反应、炎症反应、微血管功能障碍、小血管病变、内皮功能受损及弥漫性动脉粥样硬化等机制的探索已发现多种预测因子。随着对CSFP及其预测因子的不断探索，未来有望研究出无创且更便捷的CSFP诊断新技术，并通过对预测因子的靶向干预为CSFP防治提供新的思路。