代谢相关脂肪性肝病和肌少症的相关研究进展

2022-01-01张生梅贺小桔李丁丁陈婉秋张彦亮

巴楚医学 2022年4期

张生梅贺小桔李丁丁陈婉秋张彦亮

(南京中医药大学附属南京中医院感染科 & 南京市中西医结合疫病研究中心，江苏南京 210001)

1 代谢相关脂肪性肝病与肌少症的相关性

代谢相关脂肪性肝病(metabolic related fatty liver disease, MAFLD)是通过肝活检组织学/影像学/血液生物标志物检查提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一项时则诊断为MAFLD[1]。肌少症是一种与增龄相关的骨骼肌质量与力量逐渐丧失的疾病。最新研究发现代谢功能障碍相关的脂肪肝与肌少症存在密切相关性。肌少症是MAFLD的独立危险因素，与MAFLD的肝纤维化显著相关，肌少症已成为MAFLD严重程度的重要指标[2]。一项最新的荟萃分析显示：肌少症的患病率在10%～27%，60岁以下人群的患病率为8%～36%，60岁以上人群的患病率为10%～27%[3]。全球MAFLD的发病率已超25%，并成为最常见的慢性肝脏疾病[4]。两者合并的患病率呈上升趋势，多见于老年人群，严重降低了老年人生活质量，加重了社会及医疗负担。

2 代谢相关脂肪性肝病和肌少症的发病机制

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指机体组织不能正常摄取和利用葡萄糖，反映胰岛素敏感性下降[5]。IR引起的糖脂代谢紊乱是MAFLD和肌少症发病过程中的关键因素，导致肝脏和骨骼肌中的脂肪积聚，骨骼肌蛋白合成减少，并加速骨骼肌蛋白分解[6-7]。研究表明IR与肝脏脂肪堆积呈正相关，与肌肉质量呈负相关[8]。虽然关于IR在MAFLD和肌少症发病过程中的作用机制不是十分清楚，但认为与炎症反应、线粒体功能紊乱、肠道菌群失调等有关，IR的具体作用机制值得进一步研究。

2.2 慢性炎症

肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍可诱发脂肪组织的慢性炎症，通过释放多种炎症因子经体循环作用于肝脏，高水平的炎症细胞因子可损伤肝细胞，同时促进脂肪在肝细胞中沉积，导致MAFLD的发生[9]。MAFLD患者肝脏、骨骼肌中的脂肪组织进一步增加和活化，导致促炎性巨噬细胞、肥大细胞的T淋巴细胞等累积，导致低水平炎症持续发生。脂肪组织产生的炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素、C反应蛋白等对骨骼肌同样具有重要影响。有学者推测肿瘤坏死因子α通过促进肌肉细胞与老化肌纤维融合加速肌肉衰老[10]。炎症细胞因子通过调节肌肉萎缩蛋白、肌肉生长抑制素等抑制骨骼肌蛋白的合成，并增加蛋白酶分泌，从而加速骨骼肌的分解，导致肌少症的发生。研究发现，白细胞介素通过抑制胰岛素样生长因子1，从而影响肝脏和肌肉组织的合成代谢功能，引发MAFLD和肌少症[11-12]。

2.3 肌细胞因子

肌肉具有重要的内分泌功能，其分泌的肌细胞因子，如脂联素(adiponectin, ADPN)、肌肉生长抑制素(myostatin, MSTN)、鸢尾素、肌联素等，能够作用于肌肉本身和肝脏，参与机体物质能量代谢，影响骨骼肌和肝脏的结构和功能[13]。ADPN主要与内皮细胞和骨骼肌中的脂联素受体1以及肝脏中的脂联素受体2结合[14]，增加肝脏对胰岛素的敏感性，同时防止甘油三酯在肝脏蓄积。ADPN还可以通过腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine-monophosphate activated-protein kinase, AMPK)途径增加骨骼肌的胰岛素敏感性，改善骨骼肌功能[15]。MSTN对骨骼肌生长起负性调控作用，MAFLD发生时，可激活骨骼肌中的MSTN引发肌少症，MSTN同时能激活肝脏中的肝星状细胞引发肝纤维化，进一步加重MAFLD[16]。鸢尾素是一种机体保护性因子和运动诱导性有益肌肉因子，鸢尾素通过减轻氧化应激保护肝脏，同时对骨骼肌有正调节作用[17]。

2.4 氧化应激与线粒体功能紊乱

氧化应激是MAFLD发生发展的关键过程，机体内的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)产生过多可引发氧化应激。而研究发现，机体内ROS产生增多主要与衰老相关的线粒体功能障碍相关[18]。机体内增多的游离脂肪酸与ROS相互作用，导致脂质过氧化，促使MAFLD的发生。研究表明，线粒体功能紊乱和氧化应激诱导产生的肝炎性细胞因子，在肝细胞死亡、炎症和纤维化中起关键作用，是MAFLD发生一系列组织学异常改变的重要因素[19]。氧化应激也是肌少症的重要机制之一。衰老的骨骼肌中线粒体稳态发生异常，产生更多ROS，引发氧化应激，ROS抑制蛋白合成并增加蛋白降解，最终引起肌少症[20]。线粒体功能紊乱引起的氧化应激是MAFLD和肌少症的共同发病机制，因此抑制ROS产生可能是MAFLD和肌少症的有效治疗方案。

2.5 肠道菌群

肠道菌群可以调节机体糖脂及能量代谢。研究发现MAFLD患者的小肠细菌过度繁殖，其繁殖率高于正常人群，更重要的是小肠细菌过度生长与肝脏脂肪变性的严重程度呈正相关[21]。肠道菌群失调产生大量的内毒素，通过肝-肠轴进入肝脏，促进肝脏炎症反应，最终可引起肝脏发生与MAFLD相似的组织学改变[22]。肠道菌群产生的短链脂肪酸、色氨酸等代谢产物能对骨骼肌功能产生影响。研究发现短链脂肪酸能作用于骨骼肌细胞，促进骨骼肌正常代谢[23]。

2.6 细胞自噬和焦亡

细胞自噬是一种通过降解细胞成分来维持和调节细胞稳态的过程,自噬主要分为三种形式：巨自噬、微自噬、伴侣介导的自噬[24]。细胞焦亡是一种最新发现的程序性死亡方式，主要有两种途径：依赖Caspase-1的经典途径；依赖Caspase-4、5、11的非经典途径[25]。研究发现自噬与焦亡存在于MAFLD和肌少症的发生发展中。生理状态下，自噬对肝脏具有保护作用，其中选择性降解脂质的过程被称为脂噬，是调节肝脏脂肪平衡的重要途径。而在病理状态下，受损的自噬可导致脂肪堆积。在MAFLD患者中，激活AMPK途径、调节脂质代谢调节因子等可改善自噬，减轻肝脏脂肪变性[26]。自噬与骨骼肌萎缩有密切相关性，自噬过度或自噬不足都会导致肌肉萎缩。通过AKT/mTOR和AKT/FOXO3a信号通路，调节骨骼肌的自噬可延缓骨骼肌萎缩，改善骨骼肌功能[27]。最新研究表明，细胞焦亡是MAFLD的关键环节。骨骼肌中的线粒体功能紊乱可释放ROS，ROS可激活NOD样受体蛋白家族(nucleotide-binding and leucine-rich repeat protein, NLRP)，其中NLRP3介导的经典途径激活细胞焦亡，可能导致肌少症的发生[28]。

3 代谢相关脂肪性肝病与肌少症的治疗

3.1 改变生活方式

目前，调节饮食和加强运动仍是MAFLD的一线治疗措施。一项研究结果显示，减重5%以上的MAFLD患者脂肪性肝炎改善58%，减重10%以上脂肪性肝炎改善高达90%，并且肝纤维化有不同程度下降[29]。另外，营养不良是导致肌少症发生的重要因素，通过补充蛋白质和加强运动可有效增加肌肉蛋白合成，预防或延缓肌少症。所以在临床工作中应当建议患者采取低盐低脂、高蛋白的饮食方式，并加强运动锻炼进行减重。

3.2 药物治疗

3.2.1 胰岛素增敏剂

胰岛素增敏剂包括二甲双胍、吡格列酮、利拉鲁肽等,普遍用于治疗T2DM,近几年逐渐用于治疗MAFLD和肌少症。研究发现，吡格列酮能改善MAFLD患者的胰岛素抵抗、脂肪变性以及炎症反应，甚至可以改善肝纤维化[29-30]。吡格列酮改善肌肉质量、力量的研究证据缺乏，目前暂不推荐使用吡格列酮治疗肌少症患者。二甲双胍可以激活AMPK途径改善胰岛素抵抗、增加葡萄糖吸收，减少肌肉分解，AMPK的激活有益于肌少症[31]。奥贝胆酸是一种法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)的高效激动剂，奥贝胆酸能够改善甘油三酯在肝脏中的蓄积，临床试验表明其显著改善肝纤维化[32]。奥贝胆酸能够激活FXR从而改善胰岛素抵抗[33]，而胰岛素抵抗是肌少症和MAFLD的共同发病机制，因此奥贝胆酸可能是治疗二者的新策略。

3.2.2 抗氧化疗法

氧化应激是导致MAFLD肝损伤和肌少症的重要机制。维生素E是公认的有效抗氧化剂，机体清除ROS过程中，维生素E可以保护细胞膜和脂蛋白不被氧化破坏，还可以调节炎症因子和免疫功能等[34]。研究证实，补充维生素E可改善MAFLD患者肝脏的脂肪变性和炎症[35]。另一项研究结果表明，补充乳清蛋白、维生素D、维生素E可以改善老年肌少症患者的肌量和肌力[36]。

3.2.3 调节肠道菌群

调节肠道菌群的方法有补充益生菌、粪便菌群移植、肠道抗生素等。利福昔明作为一种抗生素可促进肠道有益菌生长，短期使用利福昔明可显著改善MAFLD[37]。另外，调节肠道菌群可以改善肌少症，补充益生菌可以预防老年人的肌肉损失[38]。虽然调节肠道菌群对治疗MAFLD和肌少症有益，但长期服用益生菌和抗生素有明显副作用，所以临床使用时应尽量短期治疗。

3.3 潜在的新型治疗靶点

过氧化物酶体增殖物激活受体δ通过激活AMPK信号传导的自噬-溶酶体途径，降低肝内脂质含量并刺激肝细胞中的β-氧化，能够缓解MAFLD[39]。另一项研究显示，运动诱导的自噬通过调节AKT/mTOR、AKT/FOXO3a以及AMPK信号通路，抑制线粒体发生氧化应激，有效改善肌少症[27]。另外，研究证实NLRP3介导的细胞焦亡在MAFLD和肌少症的发生发展中起重要作用，它可能是治疗MAFLD和肌少症的新靶点[25,40]。