1例注射用氨苄西林钠致粒细胞缺乏不良反应

曹译丹，王南，刘敏，马洁*（.吉林大学第一医院药学部，长春 300；.吉林大学第一医院手足外科，长春 300）

1 临床资料

患者男，54岁，因“双侧鼻腔鼻塞4年余、加重10 d”，于2020年10月12日入院。患者4年前无明显诱因出现双侧鼻腔鼻塞，偶有打喷嚏、流鼻涕，夜间睡眠间断打鼾。近10余日来鼻塞症状进行性加重，伴有剧烈咳嗽，气喘伴黄黏痰，偶有憋气，为求进一步诊治来本院，以“鼻息肉”收入耳鼻喉科。既往史：2个月前于当地医院诊断为“哮喘”，后不规律服用药物（具体不详）治疗；否认食物、药物过敏史；否认家族遗传病病史。入院查体：体温36.0℃，脉搏78次·min－1，呼吸16次·min－1，血压122/89 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），体质量72 kg。患者一般状态可，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音及明显干湿啰音，外鼻无畸形，鼻中隔略弯曲，双侧下鼻甲肥大，双侧总鼻道可见荔枝肉样新生物。余查体未见异常。血常规：白细胞（WBC）12.52×109·L－1↑，中性粒细胞百分比（NE%）0.86↑；C-反应蛋白（CRP）58.53 mg·L－1↑；尿常规、凝血常规、肝肾功能等未见异常。辅助检查：肺CT显示支气管炎，右下肺可见斑片状及团絮状高密度影，左肺下叶炎性结节。肺功能检查：极重度混合型通气功能障碍。初步诊断：鼻息肉、鼻中隔偏曲、双肺肺炎、支气管哮喘。患者肺功能较差，入院后即转入呼吸科，给予抗炎、平喘、止咳、化痰对症治疗。具体用药：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg＋吸入用布地奈德混悬液2 mg tid，雾化吸入，2020年10月12日—11月6日；多索茶碱注射液0.2 g＋0.9%氯化钠注射液100 mL q12 h ivgtt，10月12日—11月6日；注射用氨苄西林钠（四川制药制剂有限公司，批号：190901B）4.5 g＋0.9%氯化钠注射液150 mL q8 h ivgtt，10月12日—10月28日；氯雷他定片10 mg qd po，10月12日—10月17日；孟鲁司特钠片10 mg qd po，10月12日—10月17日。10月17日患者一般状态尚可，仍有咳嗽、咳痰，喘憋明显减少，患者自述口干、嘴唇发干，当日停用氯雷他定片和孟鲁司特钠片，余药物继续应用。10月20日患者一般状况良好，复查肺功能较前明显改善，WBC 9.01×109·L－1，NE% 0.53，转回耳鼻喉科择期行鼻息肉手术，于耳鼻喉科继续沿用呼吸科雾化和静脉用药方案。10月22日，患者于鼻内镜下行双侧鼻腔鼻窦肿物切除和鼻中隔黏膜部分切除术。患者术后一般情况稳定，继续给予硫酸沙丁胺醇和布地奈德雾化吸入，给予多索茶碱注射液平喘，氨苄西林抗感染治疗，术后48 h抽出鼻腔内填塞物。患者于10月28日夜间出现发热，体温最高达38.5℃，余无明显阳性体征，急查血常规：WBC 0.84×109·L－1，NE% 0.06，中性粒细胞绝对值（NE）0.05×109·L－1；CRP 3.26 mg·L－1；降钙素原（PCT）0.18 ng·mL－1。提请血液科和临床药学科会诊，血液科建议完善骨穿，排查血液系统疾病（患者家属拒绝）；临床药师建议警惕药品不良反应（注射用氨苄西林钠可能性大）。临床医师当日停用注射用氨苄西林钠，余药物继续应用。2 d后，患者发热减退。10月31日，WBC 1.24×109·L－1，NE% 0.16，NE 1.02×109·L－1；11月2日，复 查WBC 3.28×109·L－1，NE% 0.31，NE 2.12×109·L－1。11月6日患者一般状态尚可，双侧鼻腔通气好，无发热，无其他特殊不适主诉，WBC 6.12×109·L－1，NE% 0.50，NE 3.08×109·L－1，停用所有药物，办理出院。

2 讨论

本例患者既往无血液病病史，因肺炎经验性应用氨苄西林4.5 g q8 h ivgtt抗感染治疗，16 d后出现粒细胞缺乏伴发热，感染指标未见异常，鼻腔无感染征象，排除因感染导致粒细胞减少。停用氨苄西林后粒细胞逐渐恢复，停药9 d后粒细胞恢复正常，注射用氨苄西林钠说明书中提到不良反应包含粒细胞减少，符合该药已知不良反应类型。同期应用的吸入用硫酸沙丁胺醇和吸入用布地奈德混悬液以及多索茶碱注射液均无致粒细胞减少相关不良反应报道，且氨苄西林停药期间上述药物未予停用或减量，可以排除合并用药导致不良反应的可能性。患者粒细胞缺乏症的发生与氨苄西林的使用有时间相关性，通过诺氏评估量表法[1]，分值为8分，为很可能有关，考虑粒细胞缺乏为氨苄西林所致。

氨苄西林为广谱半合成青霉素类抗菌药物，临床主要用于治疗呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎及败血症等。氨苄西林也可作为首选药物治疗青霉素敏感的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、肠球菌、单核细胞增多李斯特菌等所致的脑膜炎[2]。氨苄西林说明书记载其不良反应与青霉素相仿，以过敏反应为常见；粒细胞和血小板减少为偶见不良反应（发生率在0.1%～1%）。仅有少数案例报道了类似不良反应。其中林菁等[3]报道了氨苄西林可引起粒细胞减少；Kumar等[4]报道了3例儿童接受高剂量（150～400 mg·kg－1）氨苄西林治疗 3～12 d后出现中性粒细胞缺乏，WBC和中性粒细胞分别在停药后4～11 d内恢复正常。本例患者应用氨苄西林16 d，NE由2.98×109·L－1降至0.05×109·L－1，属于严重粒细胞缺乏，近年国内外未见报道，较为罕见。

分析不良反应发生原因如下：头孢菌素类及青霉素类引起粒细胞减少的机制主要包括免疫反应[5]和骨髓抑制[6]，同种抗菌药物引起粒细胞减少存在多种作用机制。β-内酰胺类抗菌药物可通过免疫介导破坏中性粒细胞，从而导致粒细胞缺乏[7]。此类不良反应常与使用剂量相关。Watts等[8]的研究表明某些抗菌药物在高浓度时会抑制骨髓粒-巨细胞集落的生长，对骨髓前体细胞具有直接的毒性作用，且这种毒性与剂量相关[9]。刘金梁等[10]亦证实β-内酰胺类抗菌药物导致的粒细胞减少具有剂量累积性。国外一项关于感染性心内膜炎患者长期应用抗菌药物治疗的研究[11]表明，由青霉素引起中性粒细胞减少的患者中，药品的使用剂量几乎均在12 g·d－1以上。青霉素类药物导致的粒细胞缺乏与使用药品的疗程密切相关。钟晗等[12]报道的关于β-内酰胺类药物导致粒细胞缺乏的病例发生在用药2周后，Whitman等[13]亦报道过类似病例。氨苄西林说明书给药剂量为4～8 g·d－1，重症感染患者可增加至12 g·d－1，最高剂量为14 g·d－1。本例患者应用氨苄西林13.5 g·d－1，处于日剂量上限，且连续应用16 d，该患者粒细胞缺乏症不排除与氨苄西林大剂量且长疗程应用相关。

抗菌药物导致中性粒细胞减少的发生率通常与年龄有关，其中45～64岁患者的病死率为3.48%[14]。此外β-内酰胺类抗菌药物导致白细胞减少后，如换用其他同类抗菌药物，亦可再激发此类不良反应的发生[9]。

本案例提示氨苄西林大剂量长期使用有可能造成粒细胞缺乏，临床需引起重视，特别是对老年患者。应用氨苄西林时应注意用药疗程、定期监测血常规，若发生血液系统相关不良反应，应及时停药及对症治疗，以避免发生严重的医源性事件。