布托啡诺注射液用于术后镇痛的快速卫生技术评估

王安妮，王然，冯欣（首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院，北京 100026）

疼痛是一种主观感受，目前尚无仪器可以评估其性质和强度。虽然疼痛与损伤存在一定联系，但疼痛强度与损伤程度并不完全成正相关[1]。手术后疼痛为伤害性疼痛，如初期未被充分控制则可发展为慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）[2]，故围术期疼痛管理旨在减轻患者痛苦、加快其恢复速度，并减少患者住院时间。目前手术后镇痛主要采用药物治疗，其中麻醉性镇痛药是可以缓解疼痛的一类药品，这些药物可通过口服、皮下注射、静脉注射、患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）等方式给予。随后，临床可通过视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）、0～10数字疼痛强度量表（numerical rating scale，NRS）和Ramsay镇静评分（RSS）评价疼痛程度和镇静程度，从而评估药品有效性。

酒石酸布托啡诺注射液为阿片受体的激动拮抗药，可通过抑制上行中枢神经系统而改变人体对疼痛的感知和反应，产生类似于阿片类药物的镇痛镇静效果[3]。布托啡诺对阿片受体的独特作用，使得其呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留和机体依赖性等不良反应少。布托啡诺注射液用于中、小手术术后阵痛时，可通过静脉注射、患者静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）途径给药；用于产科镇痛时，可通过静脉注射、肌内注射、硬膜外途径给药[4]。

传统的卫生技术评估（health technology assessment，HTA）耗时可长达1～2年[5]，为了在较短的时间内获取尽可能全面的信息，迅速满足决策者需求，快速卫生技术评估受到了更多的关注与重视。为了更好地指导医院新药遴选，并及时为临床治疗决策者提供循证证据，本文对布托啡诺注射液用于术后镇痛的安全性、有效性和经济性进行快速评估。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ① 研究对象：术后镇痛患者。② 干预措施：布托啡诺单药或联用其他镇痛药物，剂量不限。③ 对照组：布托啡诺的不同给药剂量、不同给药途径，单用或联用其他镇痛药物，剂量不限。④结局指标：主要有效性指标包括不同时间VAS评分、不同时间RSS评分等；主要安全性指标包括恶心呕吐发生率、头晕发生率、嗜睡发生率和总不良反应发生率等。⑤ 研究类型：HTA报告、系统评价/meta分析、经济学研究。

1.1.2 排除标准 研究类型不符合标准、非静脉/硬膜外用药。

1.2 检索策略

使 用“（systematic review OR meta analysis）AND（Butorphanol[Title/Abstract]）”“butorphanol：ti，ab，kw AND（‘systematic review’：ti，ab OR ‘meta analysis’：ti，ab）”“Butorphanol” 分别在PubMed、Embase、Cochrane Library数据库中检索有效性和安全性的相关文章；使用“Butorphanol AND cost”“butorphanol：ti，ab，kw AND cost”“Butorphanol”分 别 在PubMed、Embase和Epistemonikos、The Health Technology Assessment Database数据库中检索经济性相关文章。使用“布托啡诺＋系统评价或 meta分析或 荟萃分析”“布托啡诺 AND（系统评价 or meta分析 or 荟萃分析）”“布托啡诺AND（成本 or 经济）”在中国知网和万方数据库中检索相关文章。检索时限均为各数据库建库起至2021年1月4日。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

由一位评价者独立筛选所有检索文献并提取资料和数据，并由另外一位评价者进行核对。按预先设计的文献信息提取表提取相关资料和数据，表格内容包括年份、国家、文章题目、研究类型、研究方法、患者人群、干预措施、对照措施、有效性指标、安全性指标、纳入研究数、患者例数和结果等。使用AMSTAR评价清单对系统评价/meta分析的方法学质量进行评估[6]，使用CHEERS清单对经济学研究的质量进行评估[7]。当两位评价者出现意见不同时，先进行讨论解决，若无法达成一致则咨询第三位评价者解决。

1.4 数据分析

应用快速HTA的方法，呈现真实数据情况并进行客观的综合分析。根据纳入研究的基本特征和结论，采用描述性分析方法，对资料进行合成、分析与讨论，并对结果进行谨慎解释与推测。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索数据库，共获得相关文献164篇，去重后阅读文章题目及摘要进行初筛，初步得到17篇文献。进一步阅读全文进行复筛，最终纳入meta分析9篇[8-16]、药物经济学研究3篇[17-19]，无相关HTA报告。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的文献质量与基本特征

纳入的meta分析中有6篇[9-13，16]来自于中国，另3篇[8，14-15]分别来自于英国、美国和德国，除1篇meta分析[14]为壁报展示外，其余文献质量良好；纳入的经济学研究[17-19]均来自于中国，其中1篇经济学研究[17]仅为药品价格陈列，其余2篇质量尚可。纳入的文献质量评价见表1，纳入meta分析的基本特征见表2，纳入的经济学研究质量评价见表3。

表1 AMSTAR清单评价meta分析文献质量 Tab 1 AMSTAR evaluation meta-analysis literature quality

表2 纳入研究的基本信息 Tab 2 Baseline information of included studies

表3 CHEERS清单评估经济学研究文献质量 Tab 3 Quality of literatures on economics research by CHEERS evaluation

2.3 布托啡诺有效性评价

纳入的meta分析中大部分采用了VAS量表和RSS评分等手段，评价疼痛程度和镇静程度从而评估药品有效性，1篇采用镇痛持续时间评判，1篇采用第一产程和第二产程时间评判。

2.3.1 VAS量表 与单独使用其他镇痛药品对比后，结果显示布托啡诺比曲马多在术后24 h镇痛效果好，加权均数差（WMD）＝－0.78，95%CI（－1.51～－0.05），差异有统计学意义（P＝0.04），术后48 h镇痛效果比较差异无统计学意义；与单独应用吗啡比较，24 h和48 h的镇痛效果均无明显差异，与单独应用芬太尼比较，术后4 h和8 h镇痛效果差异有统计学意义（P均＝0.001），而术后12、24 h和48 h的镇痛效果无明显差异。联合用药结果显示布托啡诺联合芬太尼与单用布托啡诺组相比，12 h与24 h镇痛效果无明显差异，术后48 h镇痛差异有统计学意义[WMD＝－0.11，95%CI（－0.20～－0.01），P＝0.03]；布托啡诺联合曲马多与单用任一药品相比，在4、24、48 h的镇痛效果差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2 RSS评分 与单独使用其他镇痛药品对比后，1篇纳入802例患者的meta结果显示布托啡诺与吗啡或芬太尼相比，24 h及48 h镇痛效果均无明显差异[9]；而另1篇纳入990例患者的文章显示布托啡诺与芬太尼相比，术后4、8、12、24和48 h的镇痛差异均有统计学意义（P均＜0.05）[13]。联合用药结果显示布托啡诺联合芬太尼与单用芬太尼组相比，术后12 h镇痛效果差异有统计学意义[WMD＝0.19，95%CI（0.03～0.35），P＜0.01]，在术后24 h与48 h差异无统计学意义。

2.3.3 其他 文献显示，应用布托啡诺可以缩短第一产程时间平均63 min（P＜0.001），但可延长第二产程时间约1 min（P＜0.05），总体与舒芬太尼相比，镇痛差异无统计学意义。联合应用布托啡诺与布比卡因，与单独应用布比卡因相比，镇痛持续时间延长，镇痛开始时间也平均缩短4.14 min，且差异有统计学意义（P＜0.001）。另外，与静脉注射布托啡诺相比，神经丛鞘注入布托啡诺可使术后24 h镇痛效果提升。

2.4 布托啡诺安全性评价

本文共纳入9篇meta分析[8-16]，其中2篇[8，15]为网状meta分析。有7篇[8-13，15]文章为布托啡诺的术后静脉镇痛研究，有2篇[14，16]为硬膜外给药镇痛研究。

2.4.1 恶心呕吐 纳入的6篇meta分析[9-14]比较了布托啡诺单用与其他药物或联合用药，对患者发生恶心呕吐不良反应的影响。结果显示，与其他镇痛药品相比：布托啡诺组术后镇痛的恶心呕吐发生率低于曲马多组，相对危险度（RR）为0.24，95%置信区间（95%CI）为（0.14～0.42），差异有统计学意义，P＜0.01；低于吗啡组[RR＝0.30，95%CI（0.21～0.42），P＜0.01]；低 于 芬 太 尼组[平均差（MD）＝0.28，95%CI（0.20～0.39），P＜0.01]。联合用药显示：布托啡诺联合芬太尼是单用布托啡诺组恶心呕吐发生率的0.76倍[比值比（OR）＝0.76，95%CI（0.49～1.18），P＝0.22]；布托啡诺联合曲马多组较单用布托啡诺组恶心呕吐发生率低，差异无统计学意义，但联合用药组恶心呕吐发生率较单用曲马多组低[OR＝0.14，95%CI（0.07～0.28），P＜0.05]。

2.4.2 头晕眩晕 纳入的4篇meta分析[9-12]比较了布托啡诺单用与其他药物或联合用药，对患者发生头晕、眩晕不良反应的影响。结果显示，与其他镇痛药品相比：布托啡诺组头晕的发生率低于曲马多组[RR＝0.24，95%CI（0.10～0.58），P＜0.01]；低 于 吗 啡 组[RR＝0.69，95%CI（0.41～1.16），P＜0.01]，差 异 有 统 计 学 意义。联合用药显示：布托啡诺联合芬太尼组发生率较单用芬太尼组低[OR＝0.45，95%CI（0.28～0.75）]，差异有统计学意义；联合应用曲马多组发生率比单用布托啡诺组低[OR＝0.23，95%CI（0.08～0.63），P＜0.05]，差异有统计学意义。

2.4.3 皮肤瘙痒 纳入的4篇meta分析[9，12-13，15]比较了布托啡诺单用与其他药物或联合用药，对患者发生皮肤瘙痒不良反应的影响。结果显示，与其他镇痛药品相比：布托啡诺组皮肤瘙痒发生率低于芬太尼组[MD＝0.14，95%CI（0.04～0.46），P＜0.01]，皮肤瘙痒同时低于吗啡[RR＝0.10，95%CI（0.01～0.83），P＜0.01]。而布托啡诺联合芬太尼用药组皮肤瘙痒发生率虽低于单用布托啡诺组，但差异无统计学意义。

2.4.4 总不良反应发生率 纳入的3篇meta分析[10，12-13]比较了布托啡诺单用与其他药物或联合用药，对患者总不良反应发生率的影响。结果显示，布托啡诺组总不良反应发生率低于芬太尼 组[MD＝0.24，95%CI（0.13～0.46），P＝0.003]；布托啡诺联合芬太尼组发生率较单用芬太 尼 组 低[OR＝0.43，95%CI（0.23～0.78），P＜0.001]；同时，联合应用布托啡诺和曲马多也较单用组总不良反应发生率低，差异均有统计学意义（P＜0.005）。

2.4.5 其他不良反应 纳入的meta分析中还考察了应用布托啡诺后嗜睡、腹胀、尿潴留、呼吸抑制、烦躁、锥体外系、低血压、阿氏（apgar）评分、产妇用药后不良反应发生率和阴道分娩率等不良反应发生率。其中有1篇meta分析[9]指出与吗啡对比，布托啡诺嗜睡发生率低[RR＝0.23，95%CI（0.07～0.79）]，其余不良反应发生率均与其他药品或联合用药差异无统计学意义。

2.5 布托啡诺经济性评价

吴勇辉等[18]选择美国麻醉师协会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级、年龄65岁以上，择期在全身麻醉下行腰椎内固定手术的患者60例，采用决策树模型分析，手术结束前10 min接静脉PCIA泵，给予布托啡诺4 mg和舒芬太尼100 μg与单纯应用舒芬太尼100 μg镇痛治疗的期望成本，分别为494.37元和648.43元，可见联合用药可降低医疗总费用。沈宵等[19]回顾性分析胸外科开胸术后，87例重度疼痛患者使用PCIA情况，其中右美托咪定联合地佐辛与托烷司琼组与布托啡诺联合地佐辛与托烷司琼组，人均成本分别为1092.14元和729.91元，成本-效果比分别为11.17和7.48，且手术48 h后两组方案的疼痛缓解率相当，可见布托啡诺组花费低、疗效好。欧定宏[17]研究剖宫产孕妇的全部用药，故对布托啡诺的使用仅做了价格排序的陈列，即麻醉药费用排序前四位药物为：盐酸左布比卡因、酒石酸布托啡诺、氟比洛芬酯和甲磺酸罗哌卡因；用药频度（DDDs）前四位为：酒石酸布托啡诺、利多卡因、盐酸左布比卡因和盐酸曲马多。主要涉及局部麻醉和镇痛药，与剖宫产的麻醉方式和术后镇痛方式保持一致，且符合剖宫产采用硬膜外麻醉或联合腰麻硬膜外麻醉的用药特点。

3 讨论

本研究结果显示，与单独使用其他镇痛药品或联合应用其他药品相比，布托啡诺镇痛效果因对照药品不同，镇痛起效时间和有效时间也存在差异。与单用其他药物或联合应用其他药物相比，布托啡诺可降低恶心呕吐、头晕眩晕、皮肤瘙痒、嗜睡和总不良反应发生率，但对腹胀、尿潴留、呼吸抑制、烦躁、锥体外系、低血压、apger评分、产妇不良反应发生率和阴道分娩率等无显著影响。

布托啡诺的镇痛效力可达到吗啡的3.5～7倍，适用于缓解中度至重度疼痛。布托啡诺包括酒石酸布托啡诺注射剂和酒石酸布托啡诺鼻喷雾剂，其注射液的说明书中适应证包括：手术后镇痛治疗、偏头痛止痛和麻醉用药（分娩镇痛）等，而鼻喷雾剂常用于使用阿片类镇痛药患者的疼痛治疗。酒石酸布托啡诺镇痛专家共识[4]中指出，布托啡诺可用于中小型手术后镇痛，给药方式包括PCIA和静脉镇痛；可用于大中型手术后的多模式镇痛方案，如遇非甾体抗炎镇痛药联用、与强阿片类药物联用；还可用于产科无痛分娩和剖宫产术后镇痛，给药方式包括静注、硬膜外给药。相比于强阿片类药物，布托啡诺的呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应的发生率低。中华医学会麻醉学分会于2017年发布的成人手术后疼痛处理专家共识[20]中指出，布托啡诺常应用于手术后中度痛的治疗，也可作为多模式镇痛方案用于重度疼痛治疗，并且布托啡诺可抑制或减轻应用阿片类药物全身麻醉后发生的寒战。

酒石酸布托啡诺注射液于2009年便纳入国家医保目录，为医保乙类药品，其鼻喷剂未纳入国家医保目录，为自费药品。目前，针对布托啡诺的经济学研究较少，文献均指出联合应用布托啡诺可降低治疗费用，但纳入的患者较少，考量时间较短，研究设计存在局限性，需要大样本经济学模型进一步分析。

综上所述，布托啡诺有效性因对照药品不同存在一定差异，联合用药效果多优于单一用药。相比于强阿片类药品，布托啡诺用于术后镇痛的恶心呕吐、头晕眩晕和皮肤瘙痒等不良反应发生率低。本研究应用快速HTA的方法，是传统的简化版、快速版，可迅速为医院新药遴选提供决策证据，并为临床治疗决策者提供循证证据，但研究在一定程度上可能存在偏倚，故不可替代传统的HTA[21]，仍需更多证据验证与完善其方法和应用。