ICP-MS法测定透析用醋酸钠中铝元素的含量

谢莹莹，刘雁鸣*，张悦，龙海燕（1.湖南省药品检验研究院（湖南药用辅料检验检测中心），长沙 410001；2.湖南省药品质量评价工程技术研究中心，长沙 410001）

醋酸钠作为药用辅料，有三水合醋酸钠（C2H3NaO2·3H2O）及无水醋酸钠（C2H3NaO2）两种，在国外药典中，收载了其中一种或者两种[1-4]；在药品制剂中被广泛用作pH值调节剂和缓冲剂等[5]，尤其是在注射剂、人工渗透液中被广泛使用。铝元素是地壳中含量最高的金属元素，因此，在无机盐类成分中难以避免会有一定残留；铝元素可以在人体内蓄积，过量时可能导致帕金森症、阿尔茨海默病、骨软化症等[6]，因此，应用于透析液时，透析液中各处方成分中的铝元素残留成为业界关注的指标[7]；美国药典（USP43）[8]和日本药局方（JP17）[9]规定肠外营养制剂中的铝含量不得过25 μg·L－1；USP43和欧洲药典（EP10.0）[1-2]均规定了透析用的醋酸钠需检查铝盐，限度均为0.2 μg·g－1；但我国现行标准《中国药典》2020年版（ChP2020）中醋酸钠（C2H3NaO2·3H2O）未收载铝盐检查项。因此建立可靠的测定铝元素的方法来保证醋酸钠用于透析液时的安全是十分必要的。

醋酸钠的铝元素测定方法在国外药典中各有规定；其中USP43采用石墨炉原子吸收光度法，但采用石墨炉测痕量铝元素对仪器要求较高，且存在着非光谱干扰[10]；EP10.0采用荧光分光光度法，但荧光分析法中使用了8-羟基喹啉荧光试剂及三氯甲烷进行萃取后再测定，使用毒性试剂、操作繁琐、元素易损失等是其方法的重要缺陷。电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）是目前发展较快的一种痕量分析技术，具有检测限低、专属性高、动态线性范围较宽的特点[11]，因此本次研究通过试验摸索，建立了ICP-MS法测定醋酸钠中铝元素的方法，有效排除了高钠盐的干扰，可以用于透析用醋酸钠的质量控制。

1 材料

1.1 仪器

ICP-MS电感耦合等离子体质谱分析仪（Thermo仪器公司，型号：iCAPQc）；ICP-MS电感耦合等离子体质谱分析仪（Agilent仪器公司，型号：7700X）；MS 205DU分析天平（Mettler Toledo，精度：0.10 mg）。

1.2 试药

铝标准溶液（批号：163079-1，质量浓度：1000 μg·mL－1，国家有色金属及电子材料分析测试中心）。锂（Li）、钪（Sc）、铟（In）、锗（Ge）、铋（Bi）、铑（Rh）、铽（Tb）、镥（Lu）标准混合溶液（安捷伦有限公司，批号：5188-6525，浓度均为100 μg·mL－1）；硝酸为优级纯。水为超纯水。

醋酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号：104520180301；常州亚邦制药有限公司，批号：CPC-025-170301；台山市新宁制药有限公司，批号：20180304；成都华邑药用辅料制造有限责任公司，批号：20180501）；无水醋酸钠（成都华邑药用辅料制造有限责任公司，批号：20180101、20180202、批号：20180302）。

2 方法与结果

2.1 仪器参数

ICP-MS主要工作参数：进样系统包括标准的石英雾化室、PFA同心雾化器、石英矩管及标准的镍采样锥和镍截取锥；采样深度：5.00 mm；载气流速：0.80 L·min－1；仪器使用纯氦作为碰撞气体，以单一动能歧视（KED）碰撞池模式运行；蠕动泵转速：40.0 r·min－1；内标元素：73Ge；内标加入方式：蠕动泵在线加入；定量元素：铝（27Al）。

2.2 溶液的制备

2.2.1 标准溶液的制备 精密量取铝元素标准溶液适量，用0.8%的硝酸定量稀释制成0、2、4、6、8、10 ng·mL－1的系列标准溶液（临用新配）。

2.2.2 供试品溶液的制备 由于分子式中含水/不含水影响钠盐含量，根据分子量，经过考察，对三水醋酸钠（分子量136.08）、无水醋酸钠（分子量82.03）供试品溶液分别进行配制。

精密称取醋酸钠（三水）10.0 g或醋酸钠（无水）6.0 g至100 mL量瓶中，加水50 mL，超声30 min后，加4 mL硝酸，加水稀释至刻度；取上述溶液2.0 mL至10 mL量瓶中，加水稀释至刻度，即得。

2.2.3 空白溶液 除不加入待测试样外，其他均按“2.2.2”项下步骤操作。

2.2.4 内标液 精密量取内标标准溶液适量，用0.8%硝酸溶液定量稀释成每1 mL含Ge 20 ng的内标溶液。所有的空白溶液、标准溶液和样品溶液都通过蠕动泵在线加入内标溶液。

2.3 线性关系的考察

取“2.2.1”项下铝元素的系列标准溶液，直接测定，以铝元素浓度为横坐标（x），以响应值为纵坐标（y），绘制标准工作曲线。结果，铝元素回归方程为y＝349.725x＋464.253，r＝0.999，线性范围为0～10 ng·mL－1。

2.4 检测限及定量限

取空白溶液连续测定11次，铝元素检测限为0.147 ng·mL－1，定量限为0.490 ng·mL－1。

2.5 精密度试验

取“2.2.1”项下4 ng·mL－1铝元素连续进样6次，以铝响应值为考察指标，RSD为1.1%，表明仪器的精密度良好。

2.6 重复性试验

精密称取样品（批号为CPC-025-170301）10.0 g，平行制备6份供试品溶液，测定并计算结果，铝元素含量为0.0957 μg·g－1，RSD为4.5%；取样品（批号为20180101）6.0 g，精密称定，平行制备6份供试品溶液，测定并计算结果，铝元素含量为0.2417 μg·g－1，RSD为3.1%，表明方法的重复性良好。

2.7 稳定性试验

分别取批号CPC-025-170301样品10.0 g、批号20180101样品6.0 g，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，在8 h内等时间间隔连续测定12次，并计算结果，铝元素响应值的RSD分别为2.7%及3.5%，表明8 h内稳定性良好。

2.8 中间精密度试验

不同人员采用不同仪器对4批样品进行测定，Thermo和Agilent两台仪器测定结果的相对偏差均小于5%（批号104520180301：0.0184、0.0192 μg·g－1；批号CPC-025-170301：0.0957、0.0877 μg·g－1；批号20180101：0.2417、0.2336 μg·g－1；批号20180202：0.2175、0.2308 μg·g－1）。

2.9 加样回收试验

回收试验①：取样品（批号为CPC-025-170301）10.0 g，共9份，分别精密加入铝标准溶液（1 μg·mL－1）0.5、1.0、1.5 mL，按“2.2.2”项下方法处理后进行测定，结果醋酸钠（三水）中高、中、低浓度铝的平均回收率分别为87.9%、92.8%、94.7%，RSD分别为3.2%、1.2%、0.30%。

回收试验②：取样品（批号为20180101）6.0 g，共9份，分别精密加入铝标准溶液（1.5 μg·mL－1）0.5、1.0、1.5 mL，按“2.2.2”项下方法处理后进行测定，结果醋酸钠（无水）中高、中、低浓度铝的平均回收率分别为97.3%、96.5%、97.7%，RSD分别为2.1%、3.5%、3.1%。

2.10 样品测定

取7批样品制备供试品溶液，进样测定，根据标准曲线计算供试品溶液中铝元素的浓度，计算铝元素含量。结果见表1。

表1 样品中铝元素含量(μg·g－1) Tab 1 Content of Al element in samples (μg·g－1)

3 讨论

3.1 供试品溶液的制备

采用0.15 mol·L－1硝酸溶液直接稀释样品进行测定，结果回收率极低，达不到《中国药典》2020年版相关规定，而拟订方法测定的回收率在规定范围内。据文献报道[12]这可能是因为超声波在液体中产生气泡或将液体撕碎成极小的空穴，并在空穴闭合瞬间产生瞬间的高温高压，即“空化效应”，这种空化作用可加速界面之间的传质、传热过程，使整个体系中的分子间作用力减小，液体黏度下降，从而使吸附于颗粒表面的Al3＋分离或以络合物形式存在的铝打散。

3.2 供试品浓度的考察

通过试验摸索（三水醋酸钠为例），对样品浓度（10%、5%、2%、1%）进行了考察，结果10%、5%浓度供试品溶液对内标物质抑制十分明显，不能满足测试要求；而2%、1%浓度能满足测试要求。综合限度考虑，最终样品（三水醋酸钠）测试浓度定为2%。

3.3 内标的选择

内标元素的引入能够改善方法的精密度，本试验考察了45Sc、73Ge、103Rh等内标物质对铝测定的影响。结果样品中基体对45Sc、103Rh存在严重干扰，其响应值强度变化较大；而铝标准溶液和样品溶液中73Ge响应值变化在可接受范围（80%～120%）。故选择73Ge作为内标物质。

3.4 测量模式的选择

本试验考察了KED模式和标准（STD）模式测试铝标准溶液。结果采用STD模式时虽然灵敏度较高，但样品3次测量结果的误差较大，故最终选择KED模式。

4 小结

试验测定的7批次样品，来自4家不同的生产企业，以国外药典对醋酸钠中铝盐的限度（0.2 ppm）对结果进行判断，合格率仅有57%，说明我国醋酸钠作为透析用时，有些样品的铝元素含量达不到透析用的质量要求，因此，建立透析用醋酸钠中铝元素的含量测定方法，将其作为国家标准中的控制指标十分有必要；同时本研究测定透析用醋酸钠中铝元素含量的方法也可为其他透析用品种的铝盐测定或者生物制剂中铝元素测定提供了有益的探索借鉴。