基于FAERS数据库格卡瑞韦/哌仑他韦不良事件信号挖掘与分析

2021-12-30陈玲伏箫燕钟薇黄佳陈力成都市新都区人民医院药剂科成都60500四川大学华西第二医院药学部成都6004四川大学华西第二医院循证药学中心成都6004出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都6004

中南药学 2021年11期

陈玲，伏箫燕，钟薇，黄佳，陈力（.成都市新都区人民医院药剂科，成都 60500；2.四川大学华西第二医院药学部，成都 6004；3.四川大学华西第二医院循证药学中心，成都 6004；4.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 6004）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的一种传染性疾病，主要经血液传播，易慢性化发展，导致肝脏炎性坏死和纤维化，若未得到有效及时的治疗，可能进展成肝硬化和肝癌[1-2]。HCV感染目前无疫苗可以预防，只能依靠抗病毒治疗，其药物治疗方案从不良反应较多的干扰素联合利巴韦林发展到口服直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）治疗，从单一基因型发展到泛基因型药物治疗。其中泛基因型DAA格卡瑞韦/哌仑他韦（glecaprevir and pibrentasvir，GLE/PIB）是由NS3/4A蛋白酶抑制剂GLE及NS5A抑制剂PIB组成的复方制剂，通过不同途径抑制丙型肝炎病毒RNA复制与分化、成熟以达到治疗慢性丙型肝炎的作用，具有高病毒抑制活性以及高耐药屏障特点[3]。

GLE/PIB于2017年经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，已获得世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）及欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）推荐用于HCV感染治疗[4-6]。2019年获国家药品监督管理局（National Medical products Administration，NMPA）批准其用于治疗基因1～6型慢性HCV感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。但由于上市时间较短，说明书主要记载Ⅱ期/Ⅲ期的临床研究数据，缺乏上市后调查研究，不能完全真实地反应临床实践中观察到的发生率。故本次研究通过挖掘美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库，应用比例失衡法对GLE/PIB的药品不良事件（adverse drug events，ADE）信号进行筛选和分析，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

GLE/PIB美国上市时间为2017年8月，以通用名“glecaprevir and pibrentasvir”和商品名“MAVYRET”为检索词，提取FAERS中2018年第一季度至2020年第四季度的报告，导入MySQL数据库。

1.2 方法

1.2.1 数据分析采用广泛应用于ADE监测的比值失衡测量法的报告比值比法（reporting oddsration，ROR）[7]和综合标准法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）[8]，分别计算ROR值以及比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR），筛选潜在信号，具体计算方式见表1、2。

表1 比例失衡法四格表内容 Tab 1 Contents of four fold table

目标药物相关风险信号的检测阈值设定为：ROR中95%的可信区间（95% confidence interval，95%CI）下限＞1且报告数≥3例；MHRA中PRR≥2、χ2≥4且报告数不少于3例。满足以上条件则提示生成一个信号，表示该ADE与GLE/PIB存在统计学关联[9]。

1.2.2 术语规范采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）对报告中的ADE描述用语进行规范并分类。

2 结果

2.1 报告基本特征及前50位不良事件信号

2018年第一季度至2020年第四季度共筛选出首要怀疑ADE报告1689 239例，剔除重复报告及其他异常报告后，获取以GLE/PIB为首要可疑怀疑药物8923例，共134个有效信号，基本特征见表3。根据报告例数按照降序排列前50位风险信号，见表4。

表3 ADE基本情况 Tab 3 Basic information of ADE

表4 报告数前50的ADE信号 Tab 4 Top 50 ADE in descending order of signal reports

2.2 各SOC中ADE信号报告情况

将获取的信号依据SOC进行器官系统分类整理，共涉及到19个器官系统，主要集中于胃肠道系统疾病（24个）、各类检查（17个）、肝胆系统疾病（12个）、皮肤及皮下组织类疾病（10个）等，详情见表5。

表5 GLE/PIB不良事件信号与累及的系统和器官 Tab 5 GLE/PIB ADE signals and involved systems and organs

表2 ROR法与MHRA法公式及阈值 Tab 2 Formulas and threshold values of ROR and MHRA

3 讨论

中国作为世界上感染HCV人数最多的国家，防治形势十分严峻，如何安全有效地使用抗病毒药物，成为医疗机构关注的问题之一。

3.1 基本报告情况及常见ADE信号分析

本次研究GLE/PIB上报基本情况提示，男性ADE发生略多于女性，与流行病学调查显示的HCV感染流行病学特征男性较高于女性相符合[10]。除医务人员外，患者自觉上报意识较强，达17.44%。

GLE/PIB说明书记录Ⅱ/Ⅲ期临床研究报道常见不良反应多为轻中度，主要为全身性疾病（疲乏）、胃肠道系统疾病（恶心、腹泻）、神经系统疾病（失眠、头痛）及皮肤和皮下组织类疾病（瘙痒）[11-13]，仅有0.1%的患者因为药物相关的不良反应而永久停药[14]。本次研究有效信号主要集中于胃肠道系统疾病、各类检查、肝胆系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应，数量排名前5的PT为疲乏、头痛、恶心、瘙痒症、腹泻。数量排名靠前的PT相似，其他ADE存在一定的差异。

3.2 GLE/PIB在特殊人群中的安全性

HCV感染者常合并其他系统疾病，包括甲状腺疾病、心血管疾病、肾脏疾病、皮肤病等，其中最主要的损害为肾脏损害。HCV感染可能会加重肾损伤，而合并肾脏疾病会加速进入终末期肾病[15]，故DAA对于肾脏的安全性是临床治疗的重要关注点之一。临床研究提示轻度至重度肾功能受损，包括正在透析的患者，服用GLE/PIB 不必调整剂量，安全性良好[16]，但此次研究仍检测到肾脏风险相关信号，包括色素尿、肾疼痛、透析以及肾移植，未检测到包括肌酐升高等在内的其他提示肾损伤的有效信号，其中透析及肾移植不排除是由于疾病的自然进程导致。同时临床研究提示合并慢性肾脏病（CKD）4～5期患者因治疗相关不良反应（TRAE）停药的病例有2%[17]，高于一般人群（0.1%），故在临床实践中仍然需要注意监测肾功能尤其是已经合并肾脏疾病的治疗者。

GLE/PIB 在轻度肝脏损伤（Child-Pugh A级）使用时不必调整剂量，但在治疗中度至重度肝功能损伤的HCV感染者时，有导致肝功能恶化或肝功能衰竭的报道[17]。因此不推荐GLE/PIB用于中度（Child-Pugh B级）及严重肝损伤（Child-Pugh C级）患者。本次研究观测到肝胆疾病有效信号，包括肝硬化、黄疸、肝衰竭、肝痛以及碱性磷酸酯酶上升等。综合考虑GLE/PIB对于肝脏具有一定的损害性，临床使用时需注意监测，尤其是在同时使用抗凝药物或其他肝损伤药物时。除此之外，动物实验未观测到GLE/PIB对于胚胎的影响，但无适当人用数据可以确定GLE/PIB对于妊娠期妇女是否存在风险；药物乳汁分泌情况不详；临床试验证据表明老年患者（≤65岁）与年轻患者安全性及有效性总体无差别；但无法确定≤12岁儿童的安全性和有效性[17]。

3.3 GLE/PIB在合并感染患者中的安全性

FDA说明书黑框警告“HCV和乙型肝炎病毒（HBV）合并感染患者未同时服用抗HBV药物治疗，有HBV再激活的风险，甚至导致爆发性肝炎、肝衰竭和死亡”[17]。本研究发现HBV再激活9例，且两种数据处理方式均提示该信号生成。在临床诊疗中若患者同时存在HBV感染，开始治疗时，应进行相应指标的监测及HBV相关处理。同时研究结果提示GLE/PIB有导致牙齿感染、克雷伯菌性肺炎、感染性水疱等疾病的风险。

3.4 相关实验室检查及其他

在治疗的受试者中，观测到总胆红素短期升高2倍左右，表现为无症状、一过性，常伴有瘙痒[17-18]。并且有报道32例接受GLE/PIB治疗的丙型肝炎患者，高胆红素血症比例高达61%，瘙痒发生率为28%[18]，GLE/PIB导致胆红素升高及其他相关症状可能与组成成分GLE抑制胆汁代谢过程中的重要代谢酶OATP1B1/3及UGT1A1有关[19-20]。本次研究同样检测到相关信号，还包括其他肝损伤表现如黄疸、眼黄疸以及色素尿等，未发现谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT）增高。故选择该方案时需加强相关实验室指标的监测，以便早期处理。

除上述ADE外，PT数较多的还包括慢性阻塞性肺疾病、肺充血、食欲增加等，若治疗期间出现相关症状，需考虑药物相关。