利拉鲁肽联合胰岛素对2型糖尿病患者内皮素-1、瘦素和胰岛素抵抗的影响

陈正 刘开渊 朱榕峰 郭岚岚

2型糖尿病（T2DM）属于常见内分泌疾病，其以血糖慢性升高为特征，可引起患者多尿、多食、多饮等症状，若血糖长期控制不佳，可导致体内血管、神经等受高血糖刺激而病变，增加心肝肾等多器官损害[1]。胰岛素是临床治疗T2DM的重要方式，通过皮下注射可迅速补充内源性胰岛素，缓解胰岛β细胞压力，以快速降低机体血糖水平，减轻临床症状[2]。但胰岛素长期使用易增加患者体质量，使得外周组织对胰岛素敏感性下降，加重胰岛素抵抗现象。利拉鲁肽属于新型降糖药物，其是胰高血糖素样-1（GLP-1）类似物，具有与天然GLP-1相似活性，可改善胰岛细胞功能，促进胰岛素分泌，以稳定血糖水平，且该药可增加饱腹感，减轻患者体质量[3]。鉴于此，本研究旨在分析利拉鲁肽联合胰岛素治疗T2DM的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月-2020年6月于本院就诊的86例T2DM患者，纳入标准：符合文献[4]《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中相关诊断；空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖≥11.1 mmol/L；临床资料完整；可正常沟通。排除标准：伴随其他严重内分泌系统疾病；肝肾功能障碍；对本研究用药过敏；中途失联。按随机数字表法分为两组，各43例。对照组男26例，女17例；年龄42～68岁，平均（54.63±4.78）岁；体质量指数22～29 kg/m2，平均（26.34±1.52）kg/m2；病程 2～9年，平均（5.32±1.05）年；腰围99～122 cm，平均（106.85±3.78）cm；文化程度：大专及以上3例，高中21例，初中及以下19例。观察组男24例，女19例；年龄43～69岁，平均（54.65±4.81）岁；体质量指数 22～29 kg/m2，平均（26.36±1.54）kg/m2；病程 2～9 年，平均（5.34±1.07）年；腰围 98～124 cm，平均（106.88±3.81）cm；文化程度：大专及以上3例，高中22例，初中及以下18例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医学伦理委员会批准。患者及家属知情同意。

1.2 方法

两组均制定饮食及运动计划，进行糖尿病知识宣教。对照组予以胰岛素治疗，选用门冬胰岛素30注射液（Novo Nordisk A/S，国药准字 S20140060），初始每日皮下注射0.2 U/kg，之后依据空腹血糖调整，直至血糖达标。观察组加用利拉鲁肽注射液（Novo Nordisk A/S，国药准字 J20160037）治疗，初始睡前注射0.6 mg/d，之后依据空腹血糖调整，1～2周后增至1.2 mg/d。两组均持续治疗16周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）血糖水平及体质量指数（BMI）：治疗前和治疗16周后，以血糖分析仪测定两组空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后2 h血糖（2 h PG）变化，并计算两组 BMI，BMI= 体重（kg）/身高2（m）2。（2）内皮素 -1（ET-1）、瘦素（Lp）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）变化：治疗前和治疗16周后，空腹采集两组3 ml静脉血，分离血清后，以放射免疫法测定ET-1、Lp变化，并以免疫发光仪测定空腹胰岛素水平，计算HOMA-IR。（3）不良反应：头晕、低血糖、胃肠不适。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 血糖水平及BMI

治疗前两组 FPG、HbA1c、2 h PG 和 BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组FPG、HbA1c、2 h PG和 BMI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组血糖水平及BMI对比（±s）

表1 两组血糖水平及BMI对比（±s）

组别 FPG（mmol/L）HbA1c（%）2 h PG（mmol/L）BMI（kg/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=43） 10.15±2.13 6.16±1.25 9.48±1.69 5.23±1.08 14.68±2.53 8.31±1.32 26.36±1.54 23.05±1.24对照组（n=43） 10.07±2.08 7.15±1.31 9.52±1.71 6.75±1.23 14.72±2.55 10.36±1.45 26.34±1.52 24.56±1.33 t值 0.176 3.585 0.109 6.089 0.073 6.856 0.061 5.445 P值 0.861 0.001 0.913 0.000 0.942 0.000 0.952 0.000

2.2 ET-1、Lp和HOMA-IR变化

治疗前，两组ET-1、Lp、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组ET-1、Lp、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组ET-1、Lp和HOMA-IR变化对比（±s）

表2 两组ET-1、Lp和HOMA-IR变化对比（±s）

组别 ET-1（ng/L）Lp（μg/L）HOMA-IR治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=43） 82.36±6.75 62.34±5.12 5.86±1.42 3.02±0.41 4.56±0.68 2.26±0.33对照组（n=43） 83.04±6.81 68.75±5.46 5.93±1.45 4.89±1.22 4.61±0.72 3.69±0.45 t值 0.465 5.616 0.226 9.528 0.331 16.804 P值 0.643 0.000 0.822 0.000 0.741 0.000

2.3 不良反应

对照组出现1例头晕，1例低血糖，2例胃肠不适，不良反应发生率为9.30%（4/43）；观察组出现2例胃肠不适，不良反应发生率为4.65%（2/43）。两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（χ2=0.179，P=0.397）。

3 讨论

T2DM发病较为复杂，临床认为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是诱发本病的重要因素，可促使胰岛素相关信号传递受阻，大脑对葡萄糖的利用率下降，导致血糖水平异常升高[5-6]。门冬胰岛素30是T2DM常用治疗药物，其是由30%的可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素组成，皮下注射10～20 min即快速起效，与肌肉和脂肪细胞上胰岛素受体相结合，促进细胞对葡萄糖吸收利用，并能抑制肝糖输出，从而稳定控制血糖水平[7-8]。但该药配比相对固定，且中效胰岛素覆盖时间短，清晨易出现血糖波动，加之胰岛素单用可增加肥胖风险，进一步加重胰岛素抵抗。

ET-1是调节心血管功能的重要因子，在高血糖持续刺激下，血管内皮可出现损伤，导致ET-1水平升高，增强血管收缩能力，引起血管痉挛；Lp是由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，是参与糖、脂肪和能量代谢的重要物质，可加重胰岛素抵抗；HOMA-IR是反映胰岛素抵抗的重要指标，当其升高时，提示胰岛素抵抗加重，血糖难以稳定控制[9-10]。本研究结果显示，观察组FPG、HbA1c、2 h PG和BMI低于对照组，ET-1、Lp、HOMA-IR低于对照组，两组均无严重不良反应发生，表明利拉鲁肽联合胰岛素可增强T2DM治疗效果，加快血糖水平恢复正常，减轻体质量及胰岛素抵抗，降低ET-1和Lp水平，且不良反应少。利拉鲁肽属于GLP-1激动剂，经皮下注射后可补充内源性GLP-1不足，且该药结构更为稳定，不易被DPP-4降解，利于保持体内GLP-1生理学浓度。而GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛β细胞分泌胰岛素和抑制胰高血糖素分泌双重作用，利于提高胰岛β细胞活性，加快β细胞增殖，以改善胰岛功能，减轻胰岛负担，稳定机体血糖水平[11-12]。利拉鲁肽还可作用于稳定性自然杀伤T细胞，加快白色脂肪产热，以抑制内脏脂肪表达，减少脂肪素和Lp沉积，且能作用于中枢神经产生饱腹感，减少食物摄取，延长胃排空时间，从而降低患者体质量，减轻胰岛素抵抗现象。

综上所述，利拉鲁肽联合胰岛素可降低T2DM患者ET-1和Lp水平，减轻胰岛素抵抗现象，促进体质量下降，增强血糖控制效果，且安全性高。