中医药治疗前列腺癌的知识图谱分析*

郭 俊 于文晓 晏 斌 赵 丰 王 浩 高庆和 郭 军 郭博达

1. 中国中医科学院西苑医院（北京 100091）；2. 北京中医药大学（北京 100029）；3. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科（北京 100021）

前列腺癌作为中国男性泌尿生殖系统发病率最高的恶性肿瘤[1]。其发病率逐年上升，随着现代医学的发展，手术、放化疗与内分泌治疗成为主要治疗手段。中医药对于前列腺癌的治疗价值体现在提升生存质量，改善疾病症状，延长生存期等方面。目前，中医药治疗前列腺癌的文献信息迅速增加，为了全面认识学科发展，了解学科的前沿热点问题，对于该领域的研究进行可视化分析具有重要意义。

知识图谱基于国内外主流文献数据库的相关文献，梳理学科发展进程与知识结构[2]，了解中医药在该领域的研究历史，分析治疗现状与研究热点并进行可视化呈现，为从事该领域研究的医务人员提供研究思路。因此，本文以中国知网、万方、维普为数据源，借助CiteSpace 与VOSviewer 可视化软件研究工具，分析作者、机构、关键词等，探寻该领域的研究热点与前沿动态，为从事该领域工作的医务工作者提供借鉴。

资料与方法

一、数据来源

设定中国知网、维普、万方为本次研究的数据来源，选定 “中医学”、“中药学”、“中西医结合” 作为本次研究的学科门类。以 “前列腺癌” 为检索式。检索年限设置为自建库至2021 年1 月15 日, 共检索到698条结果。再次对检索结果进行人工审核，对会议通知、新闻、稿约等188 篇文献进行剔除，最终将510 篇文献纳入本次研究。规范化与数据库建立： 对于病名、证型、症状、治法等相关中医药术语进行规范化处理。证型、治法的规范化参考全国高等中医药院校规划教材《中医外科学》第十版的相关描述，中药的规范化参考全国高等中医药院校规划教材《中药学》第十版，删除 “中医药”、“中医治疗”、“中西医结合”、“前列腺癌” 等相关主题词。合并细胞凋亡与凋亡；pc-3 细胞、pc3 细胞与pc3 等同义词或近义词。

二、研究方法

VOSviewer 是基于文献计量学原理，运用数学、统计学方法开发出来，用于绘制科学知识图谱的软件，与同类软件相比，分析功能全面，可视化效果较好[3]。本次研究将筛选后的文献数据导入VOSviewer 1.6.15 进行作者合作网络、关键词共现网络分析。CiteSpace 的开发基于共引分析理论与寻径网络算法，是在Java 语言环境下运行的数据可视化软件，可总结学科演化进程并探寻学科发展的前沿热点[4]。本文利用CiteSpace5.0.R1对关键词进行聚类分析和突现分析。

结 果

一、发文年代分布

由图1 可知，中医药领域内的前列腺癌文章数量在过去35 年总体呈波动上升的趋势，具体可分为以下几个阶段：1. 1985 年~2003 年，该领域的发文量在1 篇到3 篇之间波动。2. 2003 年~2015 年间发文量迅速增加，年平均发文量18.6 篇。3. 2016 年~2020 年，发文量增速较快，较前一阶段大幅提升，年平均发文量达49.4 篇。可见在进入21 世纪后，中医药在前列腺癌领域的研究迅速增加，始终处于高速发展阶段。但由于起步较晚，发展较慢，因此发文量总体仍偏低。

图1 前列腺癌文献年发文量分布图

二、作者合作网络分析

510 篇文献中，共包含作者1591 位。根据赖普斯定律（Mmax 为最高产作者的发文量），计算该领域核心作者最低发文量。Mmax=20，可计算出N=3 筛选该领域发文量达到3 的核心作者，共计117位，占作者总数的7%。利用VOSviewer 绘制核心作者共现密度视图，图中字体的大小与光圈的范围代表发文量的多少与影响力的大小。由图2 可知，核心作者之间形成了以贾英杰、李小江、陈志强、张亚强、商学军、朱清毅、张劲松、常德贵等为代表的研究团队，但是各光圈之间的交集较少，表明不同团队之间的合作并不紧密，相关学术交流有待进一步加强。

图2 前列腺癌文献核心作者共现密度视图

三、研究主题分析

（一）关键词共现分析

关键词提炼了文章的主要内容并加以概括，使得文章主题与研究要点得以精准表达[5]。基于关键词的作用，可依据其出现的频次以描述该词的研究热度。

统计出现频率位居前30 位的关键词，见表1；按照关键词出现的频率与彼此的联系进行绘图，见图3。结合高频关键词可知：1、重点探究中医药对前列腺癌细胞增殖与凋亡的影响。2、PC3、DU145、LNcap 三者为前列腺癌体外研究最常用的3 类细胞。3、bcl-2 与bax调控前列腺癌细胞的基因表达，影响其增殖与凋亡。4、中药复方包括前列消癥汤； 中药单体有效成分包括姜黄素、槲皮素、白藜芦醇、冬凌草甲素。5、主要研究对象为晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）、前列腺癌骨转移、前列腺根治术后尿失禁、中医药联合内分泌治疗、前列腺癌患者的生活质量。6、疗效评价指标：前列腺特异性抗原。7、挖掘名医经验。

表1 中医药治疗前列腺癌关键词前30 位

图3 前列腺癌关键词共现分析

表2 中医药治疗前列腺癌关键词聚类明细

（二）关键词聚类分析与基本知识结构的构建

基于关键词共现网络，应用聚类算法将联系紧密的关键词进行聚类分析后得出该领域的研究热点[6]。本文通过CiteSpace 对关键词进行K 均值聚类分析，通过LSI 算法抽取聚类标签，并以图谱的方式进行可视化呈现。

由图4 可知，中医药治疗前列腺癌领域的关键词共现网络由501 个节点，746 条线组成。网络模块度与剪切值（即同质性） 是评估网络整体结构性的重要指标，可以反映该领域的研究热点情况。网络模块度是评价聚类有效性的指标，剪切值是表明聚类同质性的指标。本次聚类中的网络模块度=0.79（＞0.3），说明聚类有效；平均剪切值=0.56，说明各聚类成员间具有一致性。同时，可以看出目前的主要研究方向可以归为如下几类：

图4 前列腺癌关键词聚类分析

#0、#1、#2、#3、#6 从细胞与基因层面探索中医药抑制前列腺癌细胞增殖的机制；#04 以典型的中药单体为切入点，了解中医药在CRPC 的治疗中可能发挥的作用，并探索相关生物学机制。#05、#09 为中医药治疗前列腺癌的优势领域，通过辨证论治改善症状，提升生活质量，并挖掘具有代表性的复方中药。#07、#08 为该领域的热点与发展趋势。中医药认为前列腺癌的发病以肾虚为本，“扶正抑瘤” 法，中西医结合疗法将成为该领域未来的研究趋势。

（三）关键词时区分析

根据关键词出现的年份进行分析，自2000 年至2020 年以1 年为一个时区划分，绘制关键词共现时区图，见图5。

图5 前列腺癌中文关键词共现时区图分析

根据图5，可得出自2000 年来，中医药治疗前列腺癌研究热点的历史演变。1. 主体的研究内容在2010 年前已经奠定，围绕前列腺癌细胞的增殖与凋亡展开。2.研究随着时代的发展而出现了新的方法，从实验研究与临床研究，出现了网络药理学研究，开始通过统计学与大数据科学等方法探寻中医药治疗前列腺癌的潜在靶点。3. 探索不同中药单体抑制前列腺癌细胞增殖的机制，由早期的姜黄素、槲皮素，到双氢青蒿素、芹菜素、冬凌草甲素，再到白藜芦醇、黄芩苷、淫羊藿苷等。4. 研究的中药复方制剂由早期的前列消癥汤发展出了参附注射液、健脾利湿方等。

讨 论

一、中医药治疗前列腺癌领域的研究现状

中医药在治疗前列腺癌领域的研究逐渐深入，相关论文数量总体呈增长趋势，未来几年的发文量也将持续增长，但是总体文献数量较少。作者方面，该领域核心作者占发文总人数中的比例仅为7.3%，且大多数研究人员的发文量较少，且发表文献在本领域的影响力有限；研究团队的数量虽然多，但交流合作有限，需进一步加强学术交流与合作，提升影响力。

中医认为，本病的发生发展基于肾与膀胱的功能失调[7]。其基本病机为 “正气内虚，毒瘀并存”[8]。随着认识的深入，治疗理念也在不断变化。1. 心身同调：前列腺癌患者由于疾病的压力以及生活质量的降低往往伴随着焦虑、抑郁，中医药干预当兼顾患者情志变化[9]。2.整体与局部同治： 在中医整体观念与辨证论治思想的指导下[10]，扶正抑瘤为前列腺癌的主要治法，解毒抑瘤针对局部，扶正培本兼顾整体。3. 带瘤生存：由于前列腺癌发现多为晚期，一味攻邪以清除癌细胞并不明智，通过合理地治疗，带瘤生存，可 “阴阳自和”，提升患者的生存质量[11]。

二、中医药治疗前列腺癌领域的研究热点

依据关键词出现频率以及聚类分析结果可知，中药单体及中药复方抑制前列腺癌细胞增殖，促进其凋亡是当前研究的热点内容。重点研究的前列腺癌细胞包括PC3、DU145 以及LNcap。PC3 与DU145 由于缺乏内源性的雄激素受体而表现为雄激素非依赖性[12]。故二者常用于晚期CRPC 的研究。LNcap 由于具有高亲和力的雄激素受体[13]，其生长依赖雄激素调控[14]，常用于早期雄激素依赖性前列腺癌的研究。姜黄素是目前前列腺癌研究中最为广泛深入的中药单体。姜黄素来源于姜黄的干燥根茎,可破血通经、行气止痛[15]。研究发现姜黄素调节TGF-β/Smads 信号通路的传导以促进DU-145 细胞凋亡并抑制其生长； 抑制LNCap 细胞中PSA 与AR 受体的表达以减少LNCap 的增殖。

三、中医药治疗前列腺癌领域的发展趋势

根据时区图及文献回顾可知，中医药在前列腺癌领域的发展趋势包括“中西医结合疗法” 与“机制研究”。中西医结合疗法为未来前列腺癌的治疗趋势所在，中医药干预的优势体现在以下三个方面：1. CRPC：晚期对雄激素不敏感的CRPC 的治疗是难点和热点[16]。将中医药应用于CRPC 的治疗中可提高患者的生活质量，减少西药的不良反应，控制病情发展，延长生存期[17]。2. 前列腺癌骨转移：骨转移占转移性前列腺癌的90%，可导致转移部位出现骨痛，骨质疏松导致的病理性骨折、椎体塌陷等并发症，影响前列腺癌患者的生活质量[18]。雷鹏远等发现身痛逐瘀汤可有效调节前列腺癌骨转移患者的血清 （prostate specific antigen, PSA）、（alkaline phosphatase, ALP）水平，缓解患者疼痛症状，提升生活质量[19]。曹宏文等发现芪凌方联合针灸治疗在减轻患者疼痛方面疗效显著[20]。3. 根治性前列腺切除术后尿失禁： 尿失禁是根治性前列腺切除术最为常见不良反应之一[21]，降低生活质量、影响身心健康[22]。中药、温针灸等中医药疗法，凭借其简便廉效的优势而具备更高的接受度，在治疗根治术后尿失禁方面有着良好前景[23]。在机制研究方面，目前出现了网络药理学等新的研究方法，为预测中医药治疗前列腺癌的的机制提供依据，为后续的实验验证提供参考。

展 望

本文通过绘制中医药治疗前列腺癌领域文献知识图谱，系统梳理了该领域的研究文献，发现中医药在治疗前列腺癌领域虽然取得一定进展，但仍然处于发展期与探索期。1. 在临床研究方面，中医药治疗前列腺癌的有效性与安全性的证据等级不足，缺乏多中心、大样本的随机对照研究，与真实世界研究。期待通过不同团队之间的联系与合作，共同开展更加客观的高质量临床研究。2. 中药单体的机制探索主要通过体外细胞实验，临床转化不足，以期建立科研与临床互相促进的良性循环。3. 中医辨证分型标准、诊疗方案以及疗效评价体系尚不统一，中医辨治前列腺癌的理论体系有待进一步完善。