血清胱抑素C对慢性心力衰竭远期预后的预测价值

王力，王传合，韩苏，佟菲，孙志军

（1.大连医科大学附属大连市中心医院心内科，辽宁 大连 116033；2.中国医科大学附属盛京医院心血管内科，沈阳 110022）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的预后不仅受心脏自身因素的影响，还受肾功能等其他因素的影响［1］。心脏与肾脏之间高度相互依存，心肾交互作用与心力衰竭（以下简称心衰）发展关系密切［2-3］。心衰时很容易出现肾功能不全，肾功能的恶化也常伴有心脏事件［4］。目前，对两者之间相互作用的机制有多种阐述，包括心衰中心脏和肾脏的血液动力学相互作用、神经激素标志物的改变及其临床表型的炎症分子特征等。肾脏疾病生物标志物对一般人群心衰风险具有较高的预测价值［5］。血清胱抑素C（cystatin C，CysC）是一种评价肾功能的敏感指标，检测血清中CysC水平对临床心衰的预后评估有一定的指导作用［6-7］。本研究通过对大样本数据的总结，探讨了血清CysC水平与CHF患者远期预后的关系，并进一步分析了CysC评估心衰患者远期预后的界值，旨在为心衰患者的远期预后评估提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续收集中国医科大学附属盛京医院心血管内科2013年1月至2018年12月期间6 563例因心衰住院患者的临床资料，建立回顾性队列数据库。

纳入标准：年龄≥18岁；入院时根据纽约心脏病协会心功能分级标准，评价心功能水平Ⅱ～Ⅳ级；入院时已完善CysC检测。

排除标准：院内合并急性心肌梗死；既往患有原发性肾脏疾病，或入院时已处于肾功能衰竭期（肌酐值＞ 443 μmol/L）及规律透析；入院时伴有有消化道大出血、重度贫血，休克等血容量严重不足；患有恶性肿瘤、重症结核、严重的感染性疾病、肝脏疾病。

1.2 方法

本研究属回顾性调查设计，以查阅病历的方式，进行回顾性调查，收集研究对象的临床资料，包括一般情况、既往疾病史、体格检查、实验室指标及相关物理检查等。

实验室指标均为入院次日清晨空腹抽取外周静脉血检测的结果；心脏彩超检查结果为入院3 d内测定的超声心动图结果。肝肾功能、尿酸、血清离子等生化检查通过贝克曼AU5400或AU5800生化检测仪检测，CysC正常值的参考范围是0.59～1.03 mg/L。

于2020年3月至4月对所有患者进行统一电话随访，失访763例，另按照排除标准共排除835例，最终纳入4 965例；其中，心功能Ⅱ级1 080例，心功能Ⅲ级2 367例，心功能Ⅳ级1 518例，在院死亡204例（4.1%），全因死亡1 783例（35.9%）。本研究获得中国医科大学附属盛京医院科研项目伦理审批通过。所有患者均签署知情同意书。

1.3 统计学分析

应用SPSS 23.0软件建立数据库并进行统计分析，计量资料以表示，多组资料间比较采用单向方差分析；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验比较。将患者的一般资料及以往研究中确认的CHF的危险因素等作为变量；对不同组间CysC先行单因素Cox分析，再行多因素Cox生存分析。应用Kaplan-Meier曲线表示不同CysC水平患者远期死亡的风险。使用MedCalc 15.0软件，应用多因素Cox生存分析模型绘制CysC预测发生院内死亡的受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并联合氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）预测患者院内死亡风险比。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线情况

本研究共回顾性收集了6 563例心衰患者的资料，排除了急性心肌梗死、严重贫血、肾功能衰竭、严重感染、数据资料不全及失访患者，最终共纳入4 965例。根据CysC数值以四分位法将其分为4组：Q1组（≤1.12 mg/L）1 228例，Q2组（＞1.12～1.40 mg/L）1 241例，Q3组（＞1.40～1.85 mg/L）1 250例，Q4组（＞1.85 mg/L）1 246例。对患者的临床资料进行分析，结果显示，随着CysC值越高，冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病比例明显增高，而房颤患者比例较少，患者尿素氮、肌酐、尿酸、NT-proBNP等数值明显增高，血红蛋白、白蛋白降低。且随着CysC值升高，院内死亡率及远期死亡率也明显升高。见表1。

表1 慢性心力衰竭患者的临床资料Tab.1 Baseline clinical characteristics of CHF

2.2 单因素及多因素Cox分析

单因素Cox分析显示，CysC水平越高，远期死亡风险比越高。将既往研究中可能与心衰预后相关的指标，即年龄、性别、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、高血压史、糖尿病史、吸烟史、尿素氮、肌酐、尿酸、白蛋白、总胆固醇脂蛋白、低密度胆固醇脂蛋白、血红蛋白、血小板，血清钠、血清钾、血清氯、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、入院收缩压、入院心率等变量纳入多因素Cox分析模型，多因素分析剔除其他混杂因素干扰后，高CysC组远期死亡风险是低CysC组的1.989倍，见表2。不同CysC组远期Kaplan-Meier生存曲线表明CysC水平越高，远期死亡风险越大，见图1。

图1 不同CysC组的全因死因Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier estimates of all-cause mortality in different serum cystatin C groups

表2 单因素及多因素Cox分析Tab.2 The univariate and multivariate Cox regression

2.3 CysC预测远期死亡发生的最佳界值

利用ROC曲线的约登指数确定CysC预测远期死亡发生的最佳界值，结果显示，CysC的最佳界值为1.63 mg/L，曲线下面积0.686，灵敏度54%，特异度76%。NT-proBNP的最佳界值为3 628 pg/mL，曲线下面积0.692，灵敏度62%，特异度66%。CysC与NT-proBNP曲线下面积差异无统计学意义（Z=0.697，P=0.486），见图2。按照最佳界值，将CysC与NT-proBNP分别分为高、低2组，高CysC及NT-proBNP组远期死亡率为60.2%，低CysC及NT-proBNP组远期死亡率为19.9%，Cox分析显示死亡风险增加4.09倍。

图2 CysC及NT-proBNP的ROC曲线分析Fig.2 The ROC curve of cystatin C and NT-proBNP

3 讨论

研究［8］证明，某些肾功能不全的新型生物标志物对心衰有早期诊断、监测和预测预后的价值。肾功能主要通过肾小球滤过能力评估。肾小球滤过率是慢性和急性失代偿性心衰全因死亡率的有力预测指标，其表现优于LVEF和纽约心功能分级。与血清肌酐相比，在慢性和急性失代偿性心衰人群中，入院CysC水平对预后有更强的预测价值。CysC是一种反映肾小球滤过率变化的内源性生物标志物，在机体中水平恒定且不受炎症和性别影响，同时，还被认为是心脏病的预后因素，老年患者，尤其是心血管疾病患者CysC水平明显升高，往往提示预后不良，是可靠的死亡预测风险因子，与心脏病不良预后关系密切［9］。研究［10］表明，CysC和半乳糖凝集素-3与射血分数降低性心衰患者的左心室容积增加有关，这些蛋白质可能是导致心肾综合征和心衰进展过程中心肌重塑的原因。

本研究结果表明，CysC是CHF患者远期预后的预测因子。单因素Cox分析显示，CysC水平越高，远期死亡风险比越高。多因素分析结果显示，在剔除其他混杂因素干扰后，高CysC组院内死亡风险是低CysC组的1.989倍。KIM等［11］研究发现，预测急性心衰患者2年内发生心脏事件的生物标志物中，CysC可能比与尿酸和NT-proBNP更有价值。另外，还有研究［7］表明，CysC不仅是急性心衰住院患者有前景的预后指标，还是12个月死亡率的独立预测指标，CysC联合NT-proBNP检测可用于预测急性心衰患者的死亡风险。

CysC与急性冠状动脉综合征患者的不良结局风险有关，这种关系独立于心肾轴其他生物学标志物［12］。与此同时，CysC与心衰患者的死亡、心血管疾病和住院风险之间存在关联［13］。本研究中，利用ROC曲线的约登指数确定CysC预测远期死亡发生的最佳界值为1.63 mg/L，灵敏度54%，特异度76%，Cys C每增加1 mg/L，远期死亡风险增加7.6%，CysC与NT-proBNP检测曲线下面积差异无统计学意义（P=0.486），说明二者的预测价值无差异，且CysC联合NT-proBNP检测对心衰患者远期死亡的预测价值更大。

本研究为单中心、回顾性研究，因此，不能排除潜在的混杂因素和选择偏倚。本研究中未包括影响CysC水平的全部因素，如血容量、利尿剂的使用情况等，可能会影响最后的结论。此外，期待今后能进行更大样本量的多中心前瞻性研究，以进一步验证CysC水平与CHF患者远期预后的关系。

综上所述，CysC水平升高与心衰患者远期死亡增加相关，是预测心衰患者结局非常有意义的临床参数。临床工作中，根据生物学标志物对心衰进行早期诊断、预后评估，并指导治疗非常必要。此外，多个生物标志物的联合应用更有助于对心衰患者实施个体化、精准化治疗。