肝移植术后糖尿病的最新进展

肖正楠 李俊辉 蒋捷 周赵沁 张宇 郭郴 王锰 明英姿

自1963年Starzl教授将肝移植技术首次应用于临床以来，历经半个多世纪的发展，目前肝移植已成为治疗各种终末期肝病公认的有效手段。随着肝移植外科学技术、围手术期管理和术后随访及治疗的发展，肝移植受者术后长期生存率已得到显著的提高。根据美国器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）与移植受者科学登记系统（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）2016年公布的数据显示，肝移植术后移植物的5年存活率为70%[1]。中国肝移植数据显示，2015年以来良性终末期肝病肝移植受者术后3年的累积生存率为88.9%[2]。随着肝移植手术成功率及术后受者长期生存率的提高，其面临的挑战不再局限于外科技术或是免疫抑制治疗的复杂性。移植前、后代谢性疾病包括移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）已成为影响受者长期存活以及生活质量的重要并发症之一。肝移植受者PTDM的发生率为14%～44%[3]，中国肝移植受者PTDM的发生率与国际水平相近，为24.3%[4]。各项研究表明发生PTDM的肝移植受者术后10年累积病死率显著增加，且术后移植物存活时间明显缩短，排斥反应、心血管疾病等不良事件发生率也显著升高[5-7]。然而，不同移植中心对PTDM的认识全面性和重视程度存在差异，管理效果也不尽相同。早期进行风险评估和筛查、积极预防对PTDM的管理和改善受者的长期预后具有重要的作用。因此，了解PTDM的定义与诊断标准、危险因素、预防和治疗等方面的研究进展，提高肝移植受者术后长期生存率及生活质量至关重要。

1 PTDM的定义与诊断标准

PTDM一词的使用饱受争议，因为它的定义含糊不清，无法真正将移植术后新发生的糖尿病与移植前即存在的糖尿病或糖耐量减低区分开来。2003年巴塞罗那国际专家小组会议才发表了第1个共识指南[8]，重命名为移植后新发糖尿病（new onset diabetes after transplantation，NODAT），尽管这一术语区分开了所有移植前的糖尿病风险，但只适用于移植前无糖尿病或糖耐量减低、移植后才发展为糖尿病的受者。后续10余年继续沿用这一定义，直到2014年维也纳国际共识会议建议从NODAT改回PTDM[9]，以强调其诊断时间而不是发生时间。NODAT被认为是移植对血糖代谢的病理生理影响，它意味着在移植前排除糖尿病，但是对于许多中心而言，无法做到有效的移植前筛查，而PTDM则通过简单描述移植后新诊断的糖尿病（无论它的发生时间在移植前还是移植后，或是移植前即存在无论它是否被诊断）来解决这些缺点。

PTDM指移植后新诊断的糖尿病，包括移植前即存在但未被诊断的糖尿病，适用于临床稳定的移植后持续高血糖受者[9]。移植术后早期，可能由于手术应激、免疫抑制治疗、急性感染等因素出现暂时性高血糖，此时不宜诊断为PTDM，一般认为移植术后早期（1个月内）血糖异常是普遍现象，其中只有一部分最终发展成PTDM。2014年国际会议专家共识认为，当受者免疫抑制治疗稳定后，没有急性感染的情况下，才考虑进行PTDM的诊断[9]。PTDM与普通人群2型糖尿病的发病机制基本相同，即由于家族遗传、代谢紊乱、炎症免疫、药物作用等因素导致的外周胰岛素抵抗增加或胰岛素分泌功能损害，使得机体糖代谢发生紊乱，从而产生糖尿病相关症状[10]。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）2014年提出具有糖尿病典型症状且存在以下4项指标之一的即可诊断为糖尿病：（1）随机血糖（random plasma glucose，RPG）≥200 mg/dL（11.1 mmol/L）；（2）空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥126 mg/L（7.0 mmol/L）；（3）口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2小时血糖（2-hour plasma glucose，2HPG）≥200 mg/dL（11.1 mmol/L）；（4）糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%[11]。

2 肝移植受者发生PTDM的危险因素

2.1 一般危险因素

2.1.1 年 龄 年龄为2型糖尿病明确的危险因素，中国肝移植注册系统关于肝移植术后新发糖尿病报告指出，受者年龄＞50岁是PTDM的独立危险因素之一[4]。

2.1.2 遗传因素 糖尿病家族史是PTDM的明确危险因素之一。有研究发现，1型和2型糖尿病候选基因单核苷酸多态性与PTDM的风险增加有关[12]。上海交通大学医学院的研究显示，肝移植供者和（或）受者rs237025基因突变与PTDM风险增加显著相关，提示rs237025基因多态性与PTDM相关[13]。同时，有研究表明PTDM发生与种族相关[14]。英国一项研究表明，与白种人相比，南亚裔人群发生PTDM的风险更高[15]，而新加坡国立大学一项研究表明PTDM的发生与受者是否华裔并无相关性[16]。

2.1.3 肥胖与代谢综合征 肥胖、高血压、高血脂、高尿酸血症等代谢性疾病是糖尿病发生的危险因素。代谢综合征（特别是低高密度脂蛋白血症）是PTDM的危险因素之一[12]，而肥胖是代谢性疾病的中心因素。中国肝移植注册系统数据显示体质量指数（body mass index，BMI）＞25 kg/m2是PTDM的重要危险因素之一[4]。而相比BMI，中央型肥胖（即内脏脂肪面积和腹围的增加）似乎与糖尿病这类代谢性疾病的关系更加紧密，近期研究表明，中央型肥胖与PTDM存在相关性，其中内脏脂肪面积是PTDM的独立预测因子[17]。

2.1.4 病毒感染 有研究表明，丙型病毒性肝炎（丙肝）肝移植受者PTDM的发生率较非丙肝肝移植受者明显增加[18]，且抗丙型肝炎病毒治疗能够明显改善胰岛素抵抗，但其具体机制目前尚不清楚[19]。同时，有研究表明巨细胞病毒感染也是肝移植受者发生PTDM的独立危险因素之一[20]。而乙型肝炎病毒感染与PTDM的发生无相关性[21]。

2.2 肝移植特异性危险因素

2.2.1 慢性肝病 终末期肝病所致的肝衰竭可能通过改变胰岛素敏感性，或影响胰岛素的清除及分泌，直接破坏机体葡萄糖稳态，导致肝源性糖尿病发生[22]。同时，研究证实2型糖尿病与炎症反应活性上调导致代谢障碍有关，慢性肝病病人体内长期慢性炎症很可能会加重糖代谢功能障碍，并导致PTDM[23]。

2.2.2 肝移植手术 肝移植手术本身可能诱发胰岛素抵抗。研究发现，肝门静脉去神经支配后，OGTT血糖及胰岛素受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）较去神经支配前升高50%[24]。其机制可能是肝移植术后所有肝神经均被切断，引起胰岛素抵抗、餐后高血糖、摄食行为改变以及对肝细胞刺激减少，导致PTDM。但肝脏外科手术对于PTDM的具体影响尚没有定论，还有待进一步研究。

2.2.3 免疫抑制剂 免疫抑制剂的使用是导致PTDM的特异性危险因素，主要包括钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）（如他克莫司、环孢素）、糖皮质激素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）。值得一提的是，目前尚无研究表明吗替麦考酚酯与PTDM相关。而新型免疫抑制剂贝拉西普被认为不影响机体葡萄糖代谢，与他克莫司相比，采用以贝拉西普为主的免疫抑制方案的受者PTDM发生率较低，胰岛素敏感性受损较小[25]。

2.2.3.1 CNI类药物 CNI类药物目前已成为肝移植受者免疫抑制方案中的基础用药。研究显示，CNI类药物具有胰岛β细胞毒性，可抑制胰岛素合成和分泌，诱发高胰岛素血症及胰岛素抵抗[26]。研究表明，他克莫司和环孢素对胰岛β细胞的胰岛素分泌功能有明显抑制作用[27]，而随机对照试验发现使用他克莫司的受者PTDM发生率明显高于使用环孢素的受者[28]。

2.2.3.2 糖皮质激素 糖皮质激素在肝移植术后应用长达数月，其对PTDM的影响不容忽视。研究表明，糖皮质激素可通过诱导胰岛β细胞功能障碍，包括降低对葡萄糖的敏感性和损害胰岛素的分泌功能，导致胰岛素抵抗，从而诱发PTDM[29]。

2.2.3.3 mTOR抑制剂 有研究报道，西罗莫司可以通过增加胰岛素抵抗、降低胰岛β细胞功能和质量诱导糖尿病[30]。与他克莫司相比，采用以西罗莫司为主的免疫抑制方案的受者，其PTDM发生风险升高33%[31]。

2.2.4 急性排斥反应 研究表明，急性排斥反应也是导致PTDM的独立危险因素[32]。通常发生急性排斥反应后使用大剂量的糖皮质激素，会导致高血糖的发生[33-34]。

2.2.5 其 他 已有研究报道，其他移植特异性因素如供肝脂肪变性、供肝热缺血损伤等均为PTDM的危险因素[35-36]。

3 肝移植受者PTDM的防治

PTDM及其相关并发症是可以被预防或是早期干预的，但目前仍缺乏肝移植受者PTDM管理及其相关并发症的研究数据，其预防及管理目前仍依赖于非移植人群的2型糖尿病研究结果。

3.1 非药物干预

3.1.1 糖尿病风险评估及筛查 所有肝移植受者均应接受糖尿病风险评估，包括完整的病史和家族史等。存在PTDM高危因素的受者，应注重糖尿病的筛查，《中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）》指出，OGTT联合HbA1c、午后血糖监测（afternoon glucose monitoring，AGM）的筛查方式可能是兼具检查效率和诊断效能的理想方法[37]。

目前，OGTT仍是诊断PTDM的金标准，其在诊断糖耐量减低方面比FPG更具优势，不仅能准确地诊断PTDM，还能评估FPG受损和糖耐量减低[38]。但由于OGTT耗时耗力，在一般的器官移植中心并不实用，因此并没有得到广泛应用。HbA1c对于PTDM的诊断存在一定局限性，肝移植术后早期存在贫血，红细胞周转率增加，免疫抑制剂抑制骨髓中的红细胞增殖，无法准确评估HbA1c的真实水平[39]。2014年维也纳国际会议共识认为HbA1c≥6.5%可用于诊断糖尿病，但它不应该单独作为PTDM的诊断工具，特别是在移植术后1年内[9]。FPG用于肝移植受者的筛查可能低估实际血糖异常的发生率，由于肝移植受者糖皮质激素应用多在上午，其所致高血糖效应在给药后7～8 h达到高峰。有研究显示，在肾移植受者术后6周内接受糖皮质激素类药物治疗时，采用毛细血管血糖的AGM发现血糖异常的效果优于FPG、OGTT 和 HbA1c[37]。

3.1.2 生活方式干预及并发症处理 一旦确诊PTDM或是符合PTDM特征的肝移植受者，需要立即开始生活方式干预，提高他们对糖尿病防治的知晓度和参与度，倡导合理膳食、控制体质量、适量运动、限盐、控烟、限酒、心理平衡的健康生活方式，其中针对饮食运动调控难以逆转的肥胖甚至可以进行减重手术以控制体质量。合并乙型肝炎病毒及巨细胞病毒感染的受者应积极进行抗病毒治疗。合并高血压、血脂异常的受者，应予以合理降压、调脂治疗，以降低相关心血管并发症发生风险[36]。

3.1.3 免疫抑制方案调整 免疫抑制剂的使用是肝移植受者PTDM发展的主要可控危险因素，但目前关于免疫抑制剂调整影响PTDM发展的研究主要集中于肾移植。研究表明，将他克莫司转化为环孢素可以改善肾移植受者的葡萄糖代谢，逆转PTDM[40]。有研究报道，肝移植术后使用后无糖皮质激素的免疫抑制方案可显著降低PTDM的发生率[41]。关于免疫诱导治疗，与白细胞介素（interleukin，IL）-2受体拮抗剂（巴利昔单抗）相比，使用阿仑单抗可以降低PTDM的发生率[42]。但目前没有证据表明免疫抑制方案的调整能够在降低PTDM风险的同时不增加排斥反应的风险，《中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）》认为调整免疫抑制方案的原则是不增加排斥反应的风险，保证移植物的安全[37]。

3.2 药物干预

3.2.1 胰岛素 肝移植受者PTDM的管理须考虑多种因素影响，包括手术应激、疼痛、术后早期高剂量免疫抑制剂使用、静脉营养支持等[12]。鉴于这些因素对于血糖波动及胰岛素需求的影响，胰岛素是术后早期最安全、最有效的药物，并具有长远的益处[43]。相比口服降糖药或是生活方式干预，它具有低血糖风险小、不损伤肝肾功能、快速高效调整血糖等优势。

3.2.2 口服降糖药 虽然治疗2型糖尿病的口服降糖药物种类繁多，但只有少数药物在移植受者中进行过安全性测试，而且其中大多是肾移植受者。而在肝移植受者中，与胰岛素不同，部分口服降糖药以细胞色素P450依赖的方式在肝脏中被广泛代谢清除，而当肝功能不全发生代谢障碍时，它们可能会积累在受者的血液循环中，导致低血糖等不良反应发生率提高。

3.2.2.1 传统口服降糖药 作为2型糖尿病基础用药及一线用药，二甲双胍是PTDM的潜在治疗药物，但由于缺乏治疗PTDM受者的安全性数据，其使用一直受限。二甲双胍可能加重使用免疫抑制剂受者的胃肠道不良反应，以及加重肾功能损害[44]。由于磺脲类和格列奈类降糖药均在肝脏中被代谢清除，肝功能障碍对其血药浓度的影响较大，其应用可能受限。而吡格列酮能显著改善肾移植受者的FPG，而且不良事件发生率较低[45]。

3.2.2.2 新型口服降糖药 新型口服降糖药治疗PTDM的优势逐渐被发掘。胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1激动剂与可与GLP-1受体结合，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放，同时延缓胃排空，形成饱腹感[46]。此外，研究表明GLP-1激动剂不仅具有降糖作用，而且还有潜在的抗高血压、抗炎、抗细胞凋亡和免疫调节作用[47]。

钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制剂可拮抗SGLT2介导的肾脏近端小管葡萄糖的重吸收，从而降低血糖、体质量和血压。有研究报道，SGLT2抑制剂可保护移植受者肾脏和心血管，值得进一步研究[48]。如研究表明，卡格列净可改善肾移植受者的血糖、体质量和血压[49]；在他克莫司诱导的糖尿病大鼠模型中，恩格列净可降低血糖并增加血浆胰岛素水平和胰岛大小[50]。

二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制剂可延长内源性肠降血糖素（GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的半衰期，从而发挥降血糖作用。维格列汀和西格列汀在肾移植受者中的安全性和有效性均已得到证实[51-52]，此外，有研究表明DPP-4在肝脏中高表达，可能参与乙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝和肝细胞癌等多种慢性肝病的发展[53]，提示DPP-4抑制剂在肝移植受者中可能具有特异性的治疗作用。但由于DPP-4抑制剂在肝脏被代谢清除，因此也面临血药浓度过高的风险。

SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂能够改变肾病、心血管疾病的进展，DPP-4抑制剂对慢性肝病可能具有治疗作用，新型口服降糖药在PTDM中的应用前景非常可观，但其安全性和有效性仍需要大量临床研究结果支持。

4 小 结

PTDM由多种因素共同作用导致，是影响移植物功能及受者长期生存的主要并发症之一。其危险因素包括年龄、遗传因素、肥胖、病毒感染等一般性因素，以及慢性肝病、肝移植手术、免疫抑制剂、供肝脂肪变性、供肝的热缺血损伤等移植特异性因素。早期预防和筛查并进行积极干预和治疗，对提高肝移植受者的长期生存率及生活质量至关重要。今后的研究中，应提出更加科学系统的PTDM风险评估及筛查体系，制定肝移植受者的个性化免疫抑制方案，以及进一步研究新型或经典降糖药的安全性及有效性。