紧急肺移植的临床应用进展

李昊萱 黄桁 严浩吉 唐宏涛 郑翔匀 张涵 钱钦春 姜凯元 田东

肺移植是终末期肺病唯一有效的治疗方式，而供肺短缺已经成为世界范围内开展肺移植的主要障碍，极大地增加危重肺病患者的等待时间和死亡风险[1-2]。据报道，各国移植中心肺移植等待名单上患者的病死率为5%～30%[3-5]。当危重移植候选人的病情进一步恶化时，常规机械通气和体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已无法降低病死率，对于这类患者，优先移植也许是挽救生命最有效的策略。

紧急肺移植是一种根据患者病情紧急程度进行优先移植的治疗策略，作为一种肺源分配原则，其主要目的是为了减少肺源等待时间并降低等待者病死率[3]。然而，目前关于紧急肺移植的具体方案和应用标准并未完全统一，各国关于肺移植受者手术结局和净获益的研究结果也存在较大差异。此外，紧急肺移植与经典的肺源分配评分（lung allocation score，LAS）系统之间界限也较为模糊，这给临床肺源分配造成一些困难。本文详细介绍各国移植中心关于紧急肺移植的应用情况，并就其定义、分配标准、危险因素、生存结果、局限性和优化措施进行综述，旨在综合回顾和评估紧急肺移植的可行性，为进一步降低肺移植等待者的病死率和优化肺源分配制度提供理论参考。

1 发展中的肺源分配制度

现阶段，由于肺移植等待者的数量远远超过了可用器官数量，为了能将肺源分配给等待名单上最需要的移植候选人，并最大限度降低等待移植过程中的高病死率，各国移植中心不断优化肺源分配方式，主要包括LAS系统、预定义的临床标准体系和中心决策分配系统[3]。事实上，紧急肺移植是一个较为宽泛的概念，不同的肺源分配系统都可以在某种标准下判定移植候选人的“紧急程度”，并非特指基于某一特定标准的优先移植策略。例如，美国和欧洲国家器官储运组织（Eurotransplant）分别采用LAS系统和欧洲LAS（Eurotransplant LAS，ET LAS）系统对移植候选人的状态进行评估，通过建立预测模型对候选人的生存获益进行评分，得分较高代表着拥有较高的移植优先权[6]。美国一般将LAS＞70分定义为紧急状态[7]；而欧洲通常将ET LAS＞50分视为紧急状态并赋予移植优先权[8]。然而，LAS系统的算法过于复杂，其反映紧急程度的准确性和相关伦理问题在国际上存在一些争议[8]。因此，西班牙、法国、英国、瑞士、意大利和澳大利亚等国家并未使用LAS系统，而是根据各自预定义的临床标准体系对候选人紧急程度进行评估，具体评估标准因国家和地域而异。值得一提的是，多数国家都把机械通气或ECMO的使用作为紧急肺移植的适应证[3]。此外，由北欧5个国家组成的斯堪的纳维亚国家器官储运组织主要根据患者临床状况对肺源进行中心决策分配，每个中心每年可有3例患者优先进行紧急肺移植[9]。

2 紧急肺移植的危险因素

2.1 术前体外生命支持

术前体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）是公认的影响肺移植受者预后的危险因素，使用ECLS的受者围手术期死亡风险较高。由于病情更危重，紧急肺移植受者需要使用更多ECLS，这也是部分中心将其作为紧急肺移植标准的重要原因[3,10]。有研究发现未行ECLS的紧急肺移植受者与普通择期肺移植受者的早期生存结果并无差异，这间接证明了使用ECLS的紧急肺移植受者早期死亡风险较高[10]。肺移植受者的早期预后可能与疾病的严重程度有关，患者既需要呼吸支持也需要血流动力学支持，因此，紧急肺移植手术前应谨慎评估患者ECLS的使用情况。

2.2 新鲜冰冻血浆输注

输血是紧急肺移植受者术后并发症发生和死亡的主要危险因素之一。有研究通过分析肺移植受者院内死亡的危险因素，证实新鲜冰冻血浆输注对紧急肺移植的不利影响最大，而并非是通常认为的红细胞输注[11]。这可能与容量超负荷、肺损伤和免疫调节有关，新鲜冰冻血浆内的抗体数量可能会加重肺损伤[12-13]。

2.3 血液生化相关指标

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝脏细胞所产生的特殊蛋白质，主要用于机体的炎症反应，当发生感染时，血液CRP水平显著升高。有研究发现，紧急肺移植术后受者病死率增加与术前CRP水平密切相关，而与降钙素水平无关，表明CRP可能在紧急肺移植的炎症反应中起作用，而与感染无关[10-11]。也有研究表明，血清乳酸水平与紧急肺移植预后不良有关[11]。血清乳酸水平升高是细胞缺氧的指标，有研究表明其升高和组织灌注不足有关[14]。因此，对围手术期乳酸水平进行连续分析有助于评估受者术后并发症的发生情况。此外，凝血酶原国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PTINR）、白蛋白和胆红素水平也有助于评估肺移植受者（尤其是肝功能较差的受者）的术后情况[15]。

2.4 铜绿假单胞菌定植

铜绿假单胞菌定植在囊性纤维化肺移植受者中尤为常见，移植后通常在鼻窦中持续存在，进而引发反复的移植后感染[16]，晚期可引发闭塞性细支气管炎，影响紧急肺移植受者的术后生存率[11]。

2.5 供者因素

由于紧急肺移植都是在紧急状态下进行的，因此可能更易出现边缘供肺甚至不完全匹配供肺（如血型或尺寸不匹配），进而增加受者术后早期的死亡风险，但这仅占紧急肺移植受者死亡风险的4.2%[17]。

3 紧急肺移植的结果

3.1 等待肺源时期

紧急肺移植的根本目的是通过优先为紧急患者进行移植手术以降低肺移植等待者的高病死率。德国一项研究表明，紧急肺移植的应用使得该中心移植候选人等待期间病死率降低了26%，且所有肺部疾病适应证患者的等待期间病死率均有所下降[18]。在法国，使用预定义临床标准体系的紧急肺移植后，移植候选人中位等待时间减少了64%，等待期间病死率降低了67%，多数紧急患者在列入移植等待名单后2个月内即可手术[19]。类似的研究还发现，自紧急肺移植出现后，紧急肺移植与普通择期肺移植的等待时间相较之前明显减少[9,20]。上述研究均表明，基于3种不同类型评判标准的紧急肺移植能有效减少总体移植等待时间，并降低该时期的病死率。

3.2 术后早期

研究表明，紧急肺移植相比普通择期肺移植存在更高的早期死亡风险。Tang等[15]认为紧急肺移植具有一个早期且持续的危险阶段，且早期死亡风险在移植术后2周达到顶峰。在一项预定义临床标准体系的研究中，紧急肺移植受者术后并发症风险和院内病死率更高，且重症监护室入住时间更长[11]。法国的一项研究显示，紧急肺移植受者的早期死亡风险较高，且各适应证差异无统计学意义[17]。斯堪的纳维亚国家器官储运组织的研究显示紧急肺移植受者术后30 d和术后90 d生存率均显著低于普通择期肺移植受者[9]。而Algar等[21]的研究表明，紧急肺移植与普通择期肺移植受者的早期生存差异无统计学意义，这可能是由于其样本量较少且研究年份较久远。因此，紧急肺移植受者术后并发症发生率和死亡风险较高，术后早期监护尤为重要。

3.3 术后远期

紧急肺移植与普通择期肺移植远期生存结果争议较大。部分研究表明，紧急肺移植死亡风险随时间的推移而逐渐降低，当受者安全度过这一高风险阶段，其远期生存与普通择期肺移植受者差异无统计学意义[9,11,20]。Schiavon等[11]的研究表明，紧急肺移植与普通择期肺移植受者术后1年和3年生存率相似，类似的结果在斯堪的纳维亚国家器官储运组织的研究中也有体现[7]。然而，也有研究者声称紧急肺移植受者的短期生存和远期生存均明显差于普通择期肺移植受者，这可能与受者自身病情严重程度有关[14,22-23]。例如，Roussel等[17]通过建模分析供者、受者及其匹配程度对紧急肺移植术后总体生存的影响，结果显示紧急肺移植的生存结局只与受者原发病严重程度有关。

3.4 净生存获益

Russo等[24]首次定义了肺移植净生存获益的概念，即实际术后中位生存时间减去实际等待肺源中位时间。相关研究表明，最低优先级组（LAS：＜40分，40～49分）和最高优先级组（LAS：80～90分，＞90分）生存获益最少，而中等优先级组（LAS：50～59分，60～69分，70～79分）生存获益最多。在最高优先级组所行的紧急肺移植中，尽管等待肺源的时间较短，但由于其术后生存很差，净生存获益也相对较少。值得注意的是，患者自身危重病情会增加紧急肺移植术后生存的风险，而较差的术后生存可能抵消其等待肺源时期的获益，这可能会增加紧急肺移植在伦理方面的争议。

4 紧急肺移植的相关争议及解决措施

首先，在供肺数量固定的情况下，优先行紧急肺移植就意味着普通择期肺移植比例的减少，这可能间接导致“非紧急候选人”的等待时间变长，且随着疾病进展，该类患者可能会进一步发展为紧急患者而最终选择紧急肺移植，这对于肺源整体分配制度来说无疑是一个恶性循环[11]。紧急肺移植患者情况危急、患病程度更重，是预后较差的主要原因，因此，未行紧急肺移植的“非紧急候选人”可能最终因未及时手术而影响生存，对于整个国家的肺移植人群来说，紧急肺移植虽然降低了紧急患者在等待期间的死亡风险，但同时提高了非紧急候选人的死亡风险，这就可能抵消紧急肺移植所带来的获益[25]。

因此，快速而合理的紧急肺移植肺源分配标准亟待完善。Li等[7]把LAS=70分作为紧急肺移植的最佳阈值，对于囊性纤维化患者来说，由于其术后生存率较高，并发症较少，其LAS最佳阈值可降至50分。此外，对过于危重的患者进行紧急肺移植极易导致无效移植，造成肺源浪费，因此有必要对紧急肺移植受者的紧急程度设置一个截止值。研究表明，当LAS＞90分时，受者术后病死率显著升高，此时紧急肺移植的净生存获益消失[10]。然而，目前各国移植中心（尤其在预定义的临床标准体系中）对于紧急肺移植患者的选择标准尚未统一，我们期待更多的多中心合作来探索紧急患者的临床标准共识，进而更科学地指导紧急肺移植的临床实践。

再者，紧急肺移植对移植适应证存在一定偏向性，随着紧急肺移植的推广，限制性肺疾病患者的移植比例增加，而阻塞性肺疾病患者的移植比例显著降低，这可能会引发一系列伦理问题[12,26]。德国的一项研究表明，间质性肺部疾病患者的移植比例从2012年的27%增至2016年的54%，而同期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的移植比例从29%降至19%[26]。因此，COPD患者可能在紧急肺移植系统中需要等待更长时间才能进行移植，这无疑增加了等待期病死率和术后生存质量的风险。客观上，COPD进展较慢，紧急肺移植对延长生存期方面的获益不大，但移植获益要求在挽救生命的同时考虑生活质量等方面的因素。

此外，为避免紧急肺移植导致普通择期肺移植减少，对整体移植人群产生不利影响，必须限制各移植中心的紧急肺移植配额。斯堪的纳维亚国家器官储运组织将紧急肺移植比例限制为所有等待肺源患者的8.3%[10]。然而，德国紧急肺移植（LAS≥50分）的配额比例高达28%[18]。与之相比，美国所规定的比例略低，2017年有15%的患者（LAS＞50分）行紧急肺移植[27]。法国各中心通过专家评估以限制病情过于严重的患者进行移植，保持紧急肺移植比例在20%左右[20]。西班牙的移植中心并未限制紧急肺移植的固定配额，但其紧急肺移植的适应证只包括行有创机械通气或严重肺动脉高压[25]。目前，各个国家地区移植中心的手术能力和移植容量的差异导致紧急肺移植的极限配额尚未统一，我们建议各国加强合作，根据各中心移植经验制定个性化的紧急肺移植最佳配额。

5 小结及展望

紧急肺移植是降低患者等待移植过程中高病死率的有效措施。然而目前各国移植中心对紧急肺移植的应用存在较大差异，一些定义标准的相关问题也亟待解决。总的来说，应准确而快速选择紧急患者以避免无效移植，也需要积极避免因术后高风险和适应证偏向性而产生的伦理问题。因此，未来紧急肺移植相关研究应侧重于寻求紧急状态的最佳定义和极限配额，并制定平衡紧急肺移植和普通择期肺移植的临床共识，进而指导紧急肺移植的有效推广和合理应用。