后疫情时代的肺移植临床研究发展和未来展望

焦国慧 陈静瑜

肺移植技术在全球经历了近半个世纪的发展，在中国也高速发展了二十余年，肺移植手术量年增长率位于肝、肾、心脏、肺移植手术之首。2019年，在无锡举办的国际肺移植论坛围绕“肺移植临床研究热点和肺移植发展现状”展开研讨，促进了中国肺移植与国际接轨并密切合作。随后于2020年伊始，新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情暴发，中国肺移植经历了短暂的停滞，但很快随着肺移植联盟内成员的分工协作，借助中国器官移植绿色通道恢复和发展。

1 新冠肺炎疫情暴发期间的中国肺移植临床研究

2020年2月15日，首例重症新冠肺炎终末期肺纤维化急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者接受了肺移植治疗，为全人类探索终末期重症新冠肺炎患者的治疗选择做出了巨大的贡献[1]。通过对患者被切除的病肺进行病理学检查，首次观察到完整切除的新冠肺炎感染肺组织，特别是对于其中血栓形成、出血和纤维化的特征性病理改变有了直接的认识[2-3]，这对后续此类患者肺移植围手术期的管理、新冠肺炎重症患者体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等治疗措施的选择有重要的参考价值。南京医科大学附属无锡人民医院和浙江大学医学院附属第一医院肺移植团队分别以病例报告的形式展示了肺移植技术在新冠肺炎重症ARDS患者中的应用[4]。对于疫情处于上升期间的国家，医师对于患者的病情发展和ECMO资源分配存在诸多的不确定性，中国的肺移植经验为同行开拓了思路。笔者团队希望能够继续拓展临床研究，从对中国肺移植登记队列数据的分析，为新冠肺炎疫情期间肺移植的维持和发展提供更多依据。

笔者采用自2020年1月23日起2个月的肺移植数据与2019年同期进行比较，展示了新冠肺炎疫情期间中国肺移植受者的状况，包括常规肺移植受者和供者的情况，也分析了新冠肺炎ARDS受者的围手术期情况。不仅表明在我国防疫政策有力控制疫情的基础上，肺移植可以稳步开展，更展示了充分利用中国肺移植联盟内的协作机制和器官移植绿色通道的畅通途径，可以突破传统的器官分配和转运流程可能受疫情影响的局限[5]。在与国际同行交流后发现，在疫情暴发阶段，很多肺移植中心由于担心供、受者感染和防护措施不足的问题，暂停了肺移植工作。在此期间，来自中国呼吸病学、重症医学和器官移植学学科的防护措施经验，极大地鼓舞了国际同行的信心[6-7]。

在2020年4月，全球对于新冠肺炎重症患者可以接受的ECMO支持时间并没有明确的标准。在中国完成的7例肺移植受者中，术前ECMO支持时间最长可达62 d，所选择受者术前ECMO支持时间不断“打破”记录。同时，在国内还有9例新冠肺炎感染后肺纤维化重症ARDS的患者转诊至南京医科大学附属无锡人民医院肺移植团队，要求评估是否可以进行肺移植，笔者团队同期也收到了国外来自意大利、美国和菲律宾同行的病例讨论邀请，希望明确受者的筛选标准。总结国内转诊评估的病例特点发现，在当时的治疗条件下，肺移植受者的围手术期生存率高于无法脱离ECMO支持的患者。由于国外在选择合适受者时，受到国家的医疗政策和医疗资源分配的影响，受者的年龄和疾病程度都与我国不同[8]。新冠肺炎患者肺移植术后康复过程异常艰难，出现了多器官系统的并发症，同样由于时机和条件所限，未能同国际上开展新冠肺炎感染后肺移植的中心进行联合研究，而仅以病例报告的方式展现[9]。此时，笔者团队也在首例肺移植受者的病肺内观察到了肺再生现象，为长期ECMO支持的新冠肺炎患者出现肺修复的现象提供了一定的理论依据[10]。这场疫情使得移植科医师对终末期重症呼吸系统疾病患者接受肺移植治疗的临床研究，包括供者的维护、高龄和儿童受者的选择、围手术期管理等有了更多的认知和思考。

2 后疫情时代肺移植临床研究的关键问题

2.1 供肺维护技术应用和受者的预后

在新冠肺炎疫情暴发背景下，各国面临的供者短缺问题更为突出，加之疫情防控的需要，甚至影响了一些肺移植中心的正常运转。多年以来，国内外团队都利用数据登记队列，尝试从供者的维护、手术方式的改进、器官分配策略的优化等方面提高供肺利用率，其中离体肺灌注技术（exvivolung perfusion，EVLP）在欧美肺移植中心的临床应用证据越来越多，中国也建立了具有自主知识产权的肺灌注系统，国产化的EVLP系统也将逐步走向临床[11]，并且与亚太地区以及欧美肺移植中心合作，进行多国多中心的临床研究以证明器械的有效性和安全性。同时，也应从中国器官捐献和移植的特点出发，总结基于边缘供者的使用、长距离转运供者的维护、供肺和受者胸腔不匹配移植方案的制定等方面的独特经验[12-13]，在以往单中心病例报告的基础上，开展较大规模的临床研究，既吸取国外基于肺源分配评分（lung allocation score，LAS）和等待移植受者地理位置的器官分配经验，也为全球改善供者短缺的状况贡献中国的经验。

2.2 高龄和儿童肺移植受者的长期获益

除了常规的成人肺移植手术以外，国内外成熟的肺移植中心不断挑战受者的极限年龄，包括年龄≥65岁的受者和儿童受者。儿童和青少年肺移植在国内较大的肺移植中心均有报道[14]，但还缺乏高质量的队列研究，特别是在肺移植方式的选择和移植后长期存活受者的随访（包括接受教育、心理社会功能和妊娠等结局），都可以从东、西方人群的不同角度，进行探讨和研究。2019年，全美72例18岁以下的儿童纳入了肺移植等待名单，在完成肺移植的52例受者中，38例为11～17岁的青少年[15]。2020年，南京医科大学附属无锡人民医院肺移植团队完成了国内年龄最小受者——2岁儿童的双肺移植。

与欧洲相比，美国的肺移植中心更为积极地推进婴幼儿肺移植技术发展，同时积极探索围手术期体外肺辅助技术[16]。患者数据登记队列也为推动这一领域的发展做出贡献。由 INTERMACS队列研究衍生而来的Pedimacs队列，是由美国国家心肺和血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）支持的，在北美儿童人群中使用机械循环辅助装置的登记队列。该研究队列关注儿童人群的异质性，探索解剖学和发育过程、医疗器械和适应证的选择对患儿预后的影响[17]。值得思考的是，Pedimacs队列中纳入的医疗器械并未获得美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，仅有由研发机构、临床使用者进行的探索性研究数据，Pedimacs队列为此类创新器械上市前的临床试验提供了丰富的资料和前期结果，可以让临床医师更早地了解器械的使用方法、安全性和有效性，缩短了审批周期且为监管机构提供了较为充足的临床证据。我国目前还没有相关的登记队列与机构间的合作机制，应用于重症、罕见病患者和儿童的特殊医疗器械上市前应用还缺乏规范的流程，这需要临床研究者和政府部门之间通力合作，有利于我国的自主创新技术参与到国际竞争中去。

适合婴幼儿移植的供者比成人供者更为稀缺，欧洲的新生儿科医师、儿科重症医学科医师、器官移植科医师也在致力于建立协作网络，以识别和转诊更多的患者，评估和实施肺移植，改善受者生存质量[18]。我国在婴幼儿肺移植的起步上并不落后，但能否形成有效的协作网络十分关键。由于此类群体的预期寿命远远长于成人和高龄肺移植受者群体，受者的家庭环境对于其治疗依从性、成长发育的过程极为关键，来自东方人群的儿童肺移植受者的移植相关治疗技术、社会心理支持方面的研究成果，不仅适用于我国国情，对西方华人群体中的受者也同样具有启发意义。

随着人口老龄化，各国器官移植的政策也在突破以往对于年龄的限制。近几年，国际心肺移植学会通过对美国移植受者科学注册系统（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）和国际心肺移植队列分析高龄肺移植受者的预后，希望通过分层和配对分析的方式，进一步细化高龄受者的筛选标准，提高长期生存率[19-21]。美国65岁以上肺移植受者的比例从2004年的6.9%升高至2019年的34.9%，其中高龄肺纤维化患者的比例占60%。我国年龄≥60岁的肺移植受者比例为48.9%。高龄受者合并症多，肺移植手术多需要ECMO支持，手术方案的制订也需要同时考虑受者的合并症，例如肺移植治疗同期进行冠状动脉旁路移植术和围手术期进行经导管心脏瓣膜修复治疗，部分治疗方式我国已有报道，还有些技术尚未开展。肿瘤性疾病在高龄群体高发，合并早期肺部肿瘤的高龄患者是否可以被纳入肺移植等待名单，其移植治疗的预后如何，已有初步探索[22]，未来还需要对于这类患者的长期结局、受者筛选标准等问题进行更为深入的探讨。经过数年的积累，无锡肺移植中心已完成上百例年龄≥65岁受者肺移植，通过与国际公布的数据进行比较，初步发现东、西方人群的异同，需要来自呼吸病学、重症医学、器官移植学学科等多团队的协作，为解决高龄肺移植受者围手术期关键问题开展前瞻性研究。

2.3 肺移植卫生经济学和受者生命质量评估

肺移植受者实现长期生存，离不开受者良好的依从性和长期随访。目前慢性疾病的管理可以通过社区、互联网平台实现远程的医患交流，这种方式在疫情期间被广泛应用，在疫情缓和的今日，仍然是随访患者的重要手段。器官移植和爱心捐献密不可分，肺移植科医师很早就从科普的角度关注受者的康复过程，并在与受者的长期互动中，建立彼此信任的关系。受者的新生活不仅增加了医师的治疗信心，也鼓励着等待移植者继续治疗的勇气，这是否会改善受者的康复过程，帮助他们尽快重回社会，担负起原本的社会责任，可以从实施科学（implementation science）的角度研究受者康复过程中的反馈、评估、改进和可持续过程，这也是与我国国情和社会现状密切联系的研究课题。未来希望在各个学科逐渐兴起的“医学科普”的风潮中，肺移植科医师可以总结多年的科普经验，从东、西方文化差异的角度，深入思考与受者的长期互动模式，提炼改善预后、提高生存质量的有效措施。

笔者团队在对2015年至2018年中国肺移植状况的报告中，系统地总结了东、西方肺移植受者群体的差异[23]。与欧美国家不同，肺尘埃沉着病患者在中国肺移植群体中占有相当大的比例。2015年至2019年，我国共进行肺尘埃沉着病患者肺移植146例，这些受者平均年龄为45岁，低于特发性肺纤维化的受者群体。随着医疗保障水平的提高，越来越多的终末期肺尘埃沉着病患者有机会接受肺移植治疗，获得术后长期高质量生存。作为反映社会福利和保障政策变迁的群体，肺尘埃沉着病患者群体面临的问题与医疗、人文、经济等方面都密切相关。终末期肺尘埃沉着病患者几乎完全丧失劳动能力，然而肺移植术后长期存活的受者可以接受教育、工作以及组建家庭，其对于社会的贡献和治疗成本如何取得平衡，接触粉尘者的防护保障和发病后转诊肺移植评估的时机该如何决策，也要依靠临床研究的数据为政策的制定提供依据。此外，还需要在不同地区的中心和学科间进行联合研究，才能提供更有力的证据，支持对这一群体的长远保障。

3 肺移植技术创新及其临床应用研究

目前，我国在肺移植相关的基础研究和药物治疗领域的研究还十分缺乏，特别是近年来受到关注的微生态与器官功能以及免疫调节领域。国外研究发现，肺移植受者术后发生慢性移植肺失功与肺定植菌群相关[24]。然而，围手术期的重症终末期肺病患者，其呼吸道和肠道菌群既受到机体环境的影响，同时也影响疾病的发展进程。ECMO的使用可以改变重症患者的肠道菌群，从而影响重症监护室（intensive care unit，ICU）入住患者的预后[25]，也为肺移植术后受者重症感染的治疗研究提供思路，我国尚缺乏此领域的研究报道。肺移植动物模型的构建也是临床转化研究的难点，国内外的学者也共同取得了突破[26]，例如通过肺移植动物模型研究肺纤维化的发病机制[27]；拓展新药的适应证，将治疗急性肺损伤的新药尝试用于肺移植术后肺水肿的受者从而改善其预后[28]。这些创新性的转化医学研究，是肺移植与免疫学、呼吸病学、重症医学学科交流中碰撞所产生的火花，也希望更多的同行在这条路上积极前行，发现原创的研究思路。

肺移植和诸多学科存在交叉，同时也是药物治疗和辅助器械创新的重要领域，因此不得不提及因新冠肺炎疫情受到关注的ECMO设备，以及未来可能出现的与心脏辅助装置发展历程类似的肺辅助装置[29]。欧美国家因器官分配政策的影响，高LAS和重症患者可以优先被分配供者器官，这增加了治疗的难度和机械心肺辅助循环支持的需求。我国肺移植受者多为高龄或病情危重者，转诊较晚，围手术期使用ECMO支持的比例远高于欧美国家。新冠肺炎疫情过后，我们更为重视诸如ECMO等高端医疗设备“卡脖子”技术的研发自主权，如在精细化工、新材料和关键器件等方面。以ECMO和体外二氧化碳清除装置为代表的技术领域，也在转向微型化、便携化和可植入化方向发展，材料的使用耐久性和抗血栓性能不断提升。在接受长时间ECMO支持的新冠肺炎患者体内存在细胞因子大量释放、凝血功能紊乱等现象，采用连续血液净化或者炎症因子抗体药物，效果尚不确定；接受肺移植的受者术后采用免疫抑制剂，可以在抑制淋巴细胞增殖的同时降低炎症因子的水平，但可能会出现严重的免疫抑制和感染，遗憾的是我们未能对这一临床现象进行深入的观察和研究。中国的肺移植若要把握历史时机，走上世界舞台的中央，研究人员就不应错过进行探索性研究的时机，需打破传统思维，通力合作，建立具有东方特色的肺移植临床研究模式，也应对西方人群同样具有适用性。

4 小 结

尽管世界各国的医疗政策和系统各不相同，但都在不断推进肺移植医学的发展。同时，由于各国制度和国情的不同，国家和地区间在器官移植领域还缺乏充分的交流和了解。国内各大中心、学科间以及与国外同行的交流合作，在肺移植领域仍处于起步阶段。随着器官移植技术的发展，新型药物和创新医疗器械应用于临床，将改变传统的终末期呼吸衰竭患者的治疗、器官维护模式和术后康复的进程，这不仅需要深入的科学研究，更需要设计优良、多方协作的临床试验，以推进学科发展。中国肺移植学者应当积极参与到国际器官移植的发展进程中，以开放、合作、共赢的精神与全球同行共谋发展，高度自信地走向世界舞台的中央。