预防妇科术后血栓形成药物现状

王 洁 华媛媛

（重庆医科大学附属第二医院 重庆 400010）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary embolish，PE），二者是同种疾病在不同部位不同阶段的临床表现形式。我国妇科术后VTE发生率为0.02%～2.26%（样本量0.84万～10万），恶性肿瘤术后发病率更高[1]。静脉血栓一旦发生，极大地增加了患者的痛苦，延长住院时间，增加住院费用，且需要长期服药治疗，再次发生静脉血栓风险也较高，其中肺栓塞有可能致病人突发死亡[3]。因此有效的预防值得重视，相关研究表明与单纯机械预防相比，药物预防效果更好，但同时出血风险也不容忽视。

一、概述

临床上使用预防血栓形成药物大致分为以下几种：抗血小板聚集药物，抗凝药物及溶血栓药物。其中抗凝药物又可据其具体作用靶点分为：凝血因子Xa抑制剂，如利伐沙班，阿派沙班；直接抗凝血酶药物，如阿加曲班；肝素类药物，包括肝素及低分子肝素；香豆素类药物如华法林等。阿司匹林及右旋糖酐70通过抑制血小板聚集预防血栓形成；去纤苷则通过增加纤溶酶活性起作用。以上药物的使用方法及使用疗效各不相同，通过阅读大量国内外有关药物预防妇科术后血栓形成的文献发现，目前国内外常用药物仍为肝素及低分子肝素，在国内外指南中亦常规推荐使用低分子肝素或者肝素预防血栓形成。但随着科学研究发展，新型口服抗凝剂（即利伐沙班、阿派沙班）走进我们的视野。在Saketh.R.Guntupalli等研究中发现阿派沙班因为口服的缘故被大多数病人接受，药物依从性高；在预防血栓形成不良事件（出血事件或非出血事件）中，与低分子肝素无统计学差异，在相同预防效果的前提下，更推荐使用阿派沙班[9]。此外在临床实际应用中，除了使用上诉西药预防血栓形成，中药丹参川芎嗪注射液也常用于预防术后血栓形成，其中包括骨科关节置换术后的高血栓风险病人。因此本文拟对肝素、低分子肝素、新型口服抗凝剂及丹参川芎嗪注射液进行综合阐述，为临床决策提供参考。

二、药物

（一）肝素（Unfractionated heparin，UFH）

是世界上使用最广泛的临床抗凝剂，从动物组织（包括猪肠和牛肺和肠道）中提取和纯化[2]，其临床应用始于20世纪30年代。其主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合，使抗凝血酶Ⅲ的构型发生变化，并能够与多种凝血因子结合，抑制这些凝血因子，从而达到抗凝的目的。其不能通过胃肠道吸收，只能胃肠外给药，常用给药途径为皮下注射[10]，主要通过肝脏代谢，平均半衰期约为1.5小时。其优点为成本低廉，即可起效。但因其作用靶点过多，有围手术期出血以及发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的可能，使用时需监测抗凝作用，必要时调整剂量。而且在预防妇科术后血栓形成的临床应用中，通常使用剂量为5000IU每日两次或三次，多次皮下注射增加了病人疼痛，降低了依从性[3]。

（三）低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）

由较小的肝素分子组成，通过控制化学或酶解聚肝素制备，其血浆半衰期较长，生物利用度更好，并且比肝素具有更可预测的剂量反应特性，自20世纪80年代开始应用于临床[4]。与肝素相比，其分子量小，作用靶点相对较少，选择性抑制Xa活性，出血风险及HIT发生风险相对较低，且其给药频率为每日一次，病人依从性相对增高。其缺点为价格偏高，因主要通过肾脏排泄，在肾功不全患者中使用受限[5]。Robert F在比较了不同抗凝剂在预防癌症患者血栓形成功效，安全性及实用性之后发现，低分子肝素优于肝素及华法林，大部分情况不需要常规检测抗凝作用，且因其有抗血管生成及免疫调节作用，长期使用可能会发挥抗肿瘤作用，从而有助于改善癌症患者的生存率[11]。此外，据Wade WE研究，使用每日三次的普通肝素的成本效益与每日一次的低分子肝素相比，常规使用低分子肝素作为VTE预防药物，可节省成本[12]。相关研究均表明与肝素相比，低分子肝素具有更多的优势，但Akl EA等对16项随机对照试验，共12890癌症手术患者分析后发现，在围手术期血栓预防时，LMWH与普通肝素在预防癌症患者的死亡率，肺栓塞，深静脉血栓形成，出血结果或血小板减少症的关联方面没有差异[13]。

（三）新型口服抗凝剂（New oral anticoagulant）

包括达比加群、利伐沙班及阿派沙班等。达比加群酯与阿加曲班作用机制相似，均为直接抗凝血酶抑制剂，而利伐沙班及阿派沙班通过抑制凝血因子Xa预防血栓形成。目前暂无达比加群用于预防妇科术后血栓形成的研究，通常使用利伐沙班或阿派沙班预防妇科术后血栓形成。利伐沙班及阿派沙班具有可预测的药代动力学和药效学，吸收快且生物利用率高，药物相互作用的可能性低，并且常规使用时无需常规实验室监测或剂量调整[14]。常以固定剂量给药，预防剂量为每天一次，使用方便，病人依从性高。出血事件及非出血事件不良反应率与低分子肝素相似。在血栓风险较高的骨科手术中，Samama CM[15]及Lassen MR[16]等研究结果均显示，与低分子肝素相比，NOAC在预防血栓形成方面具有更好的预防效果及更低的出血率。其缺点为费用昂贵。与低分子肝素相似，在严重肾功不全患者中禁用[6]。其在妇科术后预防血栓形成的作用尚需更多的研究证实，且其费用偏高，需进一步研究其成本及效益。

（四）丹参川芎嗪注射液

丹参川芎嗪注射液是中药丹参的提取液与盐酸川芎嗪单体组成的复方注射液。丹参有效成分丹参素与盐酸川芎嗪协同起效，主要用于治疗脑梗死和冠心病。该药于2004年上市，目前在多项专家共识中作为脑梗死和冠心病的推荐用药[8]。其具有扩张血管、抗血小板聚集、改善微循环、改善心肌缺血的耐受力等作用，目前研究考虑其机制与降低全血及血浆黏度、降低GMP-140蛋白及vWF因子的含量有关[7]。盐酸川芎嗪在人体内的半衰期约为0.5-1.3小时，代谢速度极快，属快速处置类药物。其常见的不良反应症状为皮疹、瘙痒、胸闷、发热、头晕头痛[8]。敖梅红对不同药物预防妇科术后血栓形成的安全性及有效性分析后发现，低分子肝素、丹参、去纤肽等均可降低妇科盆腔手术术后下肢深静脉血栓的形成的风险。未增加术后引流物量及出血[17]。尚需高质量的临床研究对丹参川芎嗪注射液预防血栓形成作用进行研究。

三、结束语

静脉血栓栓塞症具有高发病率、高致残率及致死率，严重影响妇科术后患者康复，甚至有突发死亡风险，导致医患矛盾、纠纷。所以在临床中，如何有效预防术后血栓形成值得我们探究，其中药物预防效果佳，但伴有出血风险。临床上有多种药物可预防血栓形成，但具体药物的选择及其使用时机仍需根据病人的具体情况，如年龄、有无出血的高危因素等制定最佳的预防血栓方案。