氢吗啡酮与羟考酮在胸腔镜肺癌根治术后患者自控静脉镇痛临床疗效

魏顺民 孙绪德

空军军医大学唐都医院麻醉科（西安 710038）

随着我国社会老龄化加剧及环境状态日益变化，癌症在我国发病率逐渐升高。根据全球癌症统计报告和中国国家癌症中心2020 年度报告显示，肺癌在男性发病率占据第一，在女性仅次于乳腺癌占据第二［1-2］。目前恶性肿瘤均采取综合治疗方式，其中手术治疗，特别是电视辅助胸腔镜（video assisted thoracoscopic surgery，VATS）术式是肺癌治疗的一线必要选项［3］。开胸术后，手术创伤、胸膜损伤、神经损伤、置管引流等，手术切口机械和炎症因子刺激，可导致急性疼痛。若围术期疼痛控制不佳，迁延会造成慢性疼痛［4］。疼痛可致患者不敢咳嗽、呼吸浅快、排痰不畅、肺不张、呼吸衰竭，影响康复，延长住院时间，增加经济负担，故术后疼痛是影响患者康复的重要因素［5］。术后多模式镇痛已经成为临床标准与共识，在术中使用椎旁神经阻滞（thoracic paravertebral block，TPVB），因其操作简单方便，特别是床旁超声引导后，安全性提高，并发症较少，可为患者带来良好镇痛效果，减少阿片药物使用［6］，使患者受益明显。但是单次单点或者多节段椎旁神经阻滞中局部麻醉药镇痛持续时间不长，阻滞效应消退后患者疼痛依然需要临床处理。所以阿片类药物患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）维持镇痛仍然是主要镇痛方式。因此试验设计观察舒芬太尼（Sufentanil，SF）、氢吗啡酮（Hydromorphone，HM）和羟考酮（Oxycodone，OC）三种药物用于肺癌VATS 术后PCIA 效果及不良反应发生，为药物临床使用提供参考。氢吗啡酮和羟考酮均为强阿片类药物，两者主要作用于μ 受体，区别在于氢吗啡酮同时有δ 受体作用，而羟考酮还有κ 受体作用［7-9］。氢吗啡酮和羟考酮用于术后PCIA 比较成熟，但未见两者PCIA 镇痛效果及不良反应比较研究［10］。且从药物社会经济学方面，羟考酮较氢吗啡酮价格昂贵，两者有比较研究意义。若氢吗啡酮镇痛效果良好，则可促进康复，减少术后并发症，缩短住院时间，减轻患者住院负担。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经空军军医大学唐都医院伦理委员会批准，告知患者及家属并签署知情同意书。选择唐都医院胸腔外科住院并择期行胸腔镜开胸探查术患者，计划纳入病例200 例，分3 组，氢吗啡酮（HM）组80 例，羟考酮（OC）组60例，舒芬太尼（SF）组60 例。年龄20～80 岁，性别不限，ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级，术前准备充分。

1.2 麻醉方法患者入室后常规建立液体通路，麻醉监测。常规麻醉药物以公斤体重诱导，双腔气管导管插管，纤维支气管镜定位，呼吸机辅助呼吸，采用静吸复合麻醉。翻身侧卧位后，所有患者均以0.5%罗哌卡因20 mL 在胸椎4/5 间隙行超声引导一次性椎旁神经阻滞。术中维持生命体征平稳，无剧烈波动，并监测脑电指数，术中维持在35～55 之间。手术结束前30 min 静脉给予患者酮咯酸氨丁三醇30 mg，术毕停止麻醉药物，患者未苏醒前即接入静脉镇痛泵。即刻送入术后恢复室，清醒后以安全指征拔除气管导管。送返病房，向患者家属交代相关注意事项。

1.3 分组镇痛术后均使用统一型号电子镇痛泵（微电脑电动注药泵，型号：DDB-I-C，爱普科学仪器），药物配方为，HM（盐酸氢吗啡酮注射液，2 mL：2 mg，宜昌人福药业）组：氢吗啡酮10 mg+昂丹司琼8 mg+生理盐水到150 mL；OC（盐酸羟考酮注射液，1 mL：10 mg，Rafa Laboratories Limited）组：羟考酮50 mg+昂丹司琼8 mg+生理盐水到150 mL；SF（枸橼酸舒芬太尼注射液，1 mL：50 μg）组：舒芬太尼150 μg+昂丹司琼8 mg+生理盐水到150 mL。其中昂丹司琼（盐酸昂丹司琼注射液，2 mL：4 mg，齐鲁制药）为止吐药。三组均设定背景剂量为2.5 mL/h，按压剂量为2 mL/bolus，锁定时间为15 min。

1.4 观察指标术后对患者进行随访，分时段记录镇痛效果及不良反应发生情况。由麻醉科APS（acute pain service）小组护士采集数据。分别于术后3、6、12、24、36、48 h 记录患者数字疼痛评分（numerical rating scale，NRS）及不良反应发生情况。不良反应以患者主诉为依据，并记录患者头晕、困倦嗜睡、呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒、心悸不适、便秘憋尿等阿片类镇痛药物相关常见不良反应等。

1.5 纳入排除标准计划纳入择期行胸腔镜开胸探查患者180 例，随机分组后各组60 例。考虑到前期研究结果显示氢吗啡酮镇痛效果较舒芬太尼要好，且氢吗啡酮价格较羟考酮要低，为提高患者受益、减轻负担，故氢吗啡酮组多纳入20 例患者，致使总例数达200 例。患者术前病理或者术中冰冻确诊肺癌者纳入试验。术中冰冻肺良性肿瘤，中转开胸，重大心血管意外情况，术后镇痛时间未达48 h 则排除。最终，HM 组纳入病例60 例，OC组纳入39 例，SF 组纳入45 例，见图1。

图1 病例纳入及剔除Fig.1 Case inclusion and exclusion

1.6 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，各组间均数的比较采用方差分析，组间均数多重比较采用LSD-t检验；计数资料用率（%）表示，各组间率的比较采用R×C χ2检验，组间率多重比较采用χ2分割法检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料情况三组间一般资料比较：年龄及体质量情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 病例年龄及体质量比较Tab.1 Comparison of age and weight

表1 病例年龄及体质量比较Tab.1 Comparison of age and weight

2.2 性别、麻醉分级及病史资料比较见表2，患者性别、麻醉分级以及病史资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 性别、麻醉分级及病史资料比较Tab.2 Comparison of gender，anesthesia grade and medical history例

2.3 术后NRS 评分比较经重复测量的方差分析结果显示：三组药物在术后NRS 评分方面差异有统计学意义（F=4.218，P＜0.05，P＜0.05）。见图2 及表3。

表3 术后6 个时刻NRS 评分统计表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

表3 术后6 个时刻NRS 评分统计表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

图2 术后6 个时刻NRS 均值折线图Fig.2 Line chart of the mean value of NRS at six moments

2.4 三组药物多重比较结果（1）氢吗啡酮与舒芬太尼镇痛效果差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）羟考酮与舒芬太尼镇痛效果差异有统计学意义（P＜0.05）；（3）氢吗啡酮与羟考酮镇痛效果差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 NRS 多重比较结果Tab.4 NRS Multiple comparison results

2.5 不良反应情况术后3、6、24、36、48 h 各种不良反应发生差异无统计学意义（P＞0.05）。术后12 h，头晕不良反应发生率在三组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。但此时尚不明确哪两种药物有差别，需多重比较（卡方分割法α=0.012 5）。结果显示：HM 与SF 组在术后12 h 头晕发生率差异有统计学意义（P=0.010＜0.012 5），见表6。

表5 不良反应发生发生率比较Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions 例

表6 术后12 h（T3）头晕发生率两两比较Tab.6 Pairwise comparison of the incidence of dizziness at T3

3 讨论

在加速普及康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的今天，多模式镇痛在胸心外科术后也广泛应用。除了非甾体抗炎镇痛药作为一大选择外，椎旁神经阻滞技术也快速发展。随着床旁超声引入，超声引导的TPVB 操作简单、可视方便，显著降低穿破胸膜、血气胸、误入椎管、损伤神经、阻滞不全等相关并发症。研究显示，TPVB 镇痛效果与作为金标准的胸段硬膜外镇痛相似［11］，值得临床应用推广。目前临床多采用局部麻醉药罗哌卡因作为阻滞药物，但是罗哌卡因的药理特点决定了其阻滞时间不长，药物作用消退后，患者疼痛明显，仍需PCIA 控制疼痛。阿片药物则为PCIA 临床使用最多药物，常见吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、曲马多、丁丙诺啡、氢吗啡酮、羟考酮、地佐辛、美沙酮等。PCIA 镇痛为全身性，镇痛广泛、无盲区，血药浓度稳定，患者也可按个体化自控给药，满足患者镇痛要求，促进康复。

阿片类药物因其镇痛强效确切，现阶段仍是围手术期急性重度疼痛的首选药物［12-13］。患者开胸术后多为中重度疼痛［14］，疼痛极为明显。阿片类药物使用受到监管，虽然镇痛效果好，但不良反应也会造成担忧，常见不良反应有头痛头晕、恶心呕吐、呼吸抑制、过度镇静、瘙痒、便秘等。特别是胃肠道反应是影响患者术后康复进程的主要因素之一［15］。围术期临床医师会采取诸如加入预防恶心呕吐药物，以减轻患者不适感。昂丹司琼是一种强效、高选择性的五羟色胺-3 受体拮抗剂，其可通过拮抗中枢及周围神经局部的神经元五羟色胺-3受体达到控制恶心呕吐的目的。本试验中所有患者止痛泵中均加入8 mg 昂丹司琼来预防术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）。本试验随访中发现这种方式是有效的，患者PONV发生率维持在较低水平。亦推测与胸外科肺手术相对胃肠道干扰有限。

舒芬太尼目前作为术后患者自控静脉镇痛研究较多的镇痛药，在此试验中将其作为经典标准组，并选择氢吗啡酮和羟考酮作为试验组研究。依据阿片类药物等效转换剂量文献分析研究［16］，以HM∶OC∶SF=1 000∶5 000∶15，来平衡三组之间阿片药物用量，减少等效剂量之间的偏倚，以达到镇痛程度基本平衡。氢吗啡酮易透过血脑屏障，约15 min 起效后血浆浓度稳定，有封顶效应，可随镇痛需求追加药物，追加后镇痛效果提高，是很有效的止痛剂［17］，并且停止给药后血浆浓度很快降低。封顶效应也可减轻随着给药剂量增加体内血药浓度过高而带来的不良反应。与羟考酮不同，氢吗啡酮不通过细胞色素P450（cytochrome，CYP）系统代谢，避免了与经过CYP 代谢的药物发生相互作用［7］，特别是在围术期使用药物种类较多的情况，可能有利于患者术后快速康复。羟考酮是阿片受体的纯激动剂，相较吗啡与芬太尼，羟考酮对内脏止痛的效果可能更好［18-19］。羟考酮与μ 受体亲和力不高，为吗啡的1/5～1/10，但脑内浓度高，所以镇痛效应与吗啡相当［8］。不管氢吗啡酮与舒芬太尼用于术后PCIA 比较［20-21］，还是羟考酮与舒芬太尼PCIA 比较［10，22］，均显示出氢吗啡酮和羟考酮分别较舒芬太尼镇痛效果好，但不良反应发生率各研究情况不一致。所以不良反应发生情况仍有待研究验证。本试验在设计时将此作为主要观察指标之一。

氢吗啡酮和羟考酮两种药物用于临床对比研究尚未见报道［10］，本试验设计舒芬太尼作为经典标准组，研究氢吗啡酮与羟考酮术后静脉镇痛药效同时，由于氢吗啡酮和羟考酮在前期研究显示出均较舒芬太尼镇痛效果好，药效良好，不良反应情况发生不一致，但被推荐使用，本试验亦可验证、检验前期研究结果。从药理药效学考虑，目前尚不明确两种药物之间的镇痛效果和不良反应发生情况。从社会经济学和为患者减轻负担方面考虑，氢吗啡酮相对羟考酮价格低廉，是否值得推荐临床使用，也是本试验研究次要结果之一。

试验随访结果显示，在胸腔镜肺癌根治术后患者静脉自控镇痛方面：（1）氢吗啡酮镇痛效果较舒芬太尼要好，但术后12 h 头晕发生率较舒芬太尼要高。随访时患者反馈，头晕程度可以接受，不影响术后日常活动；（2）羟考酮镇痛效果较舒芬太尼好，且不良反应发生率一致；（3）氢吗啡酮和羟考酮镇痛效果相当，且不良反应发生率一致；（4）三种药物常见其他不良反应发生率一致，且未观察到威胁生命情况的严重不良反应。试验中，氢吗啡酮组患者术后12 h 头晕不良反应发生较舒芬太尼组高，推测可能和氢吗啡酮代谢产物氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸有关，其作为神经刺激剂的效力大约是吗啡-3-葡萄糖醛酸的2.5 倍，而吗啡-3-葡萄糖醛酸虽没有镇痛活性，但被发现具有显著的神经兴奋特性［23］。

综上所述，三种药物均可安全应用于VATS 肺癌术后患者自控静脉镇痛。但是考虑到患者术后镇痛效果、社会经济学效益和患者住院成本，推荐使用氢吗啡酮用于经济条件有限患者胸腔镜肺癌根治术后PCIA 药物。推荐羟考酮作为经济基础较好患者术后PCIA 药物，因为本试验结果显示羟考酮不良反应发生率较低。同时结合本试验中超声引导的椎旁神经阻滞及静脉注射酮咯酸氨丁三醇多模式镇痛方式，可为患者提供舒适术后医疗服务，以达到降低肺手术后并发症，缩短住院时间，减轻经济负担作用。