RS3PE综合征伴发骨髓增生异常综合征一例报告

赵金荣，袁伟壮，黄璨，赵丽丹

作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血液内科(赵金荣)；神经内科(袁伟壮)；风湿免疫科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，风湿免疫病学教育部重点实验室(黄璨、赵丽丹)

缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴点状水肿(RS3PE)综合征的特点是对称性滑膜炎，主要累及手腕，并与手背显著的点状水肿有关[1]。多有报道认为该疾病与潜在的实体肿瘤及血液系统肿瘤相关。有学者认为RS3PE可能是一种副瘤综合征。骨髓增生异常综合征(MDS)以病态造血为特征，并有可能转化为急性白血病；然而，RS3PE综合征与MDS之间的关系罕有报道。本文报告一例76岁男性患者，在诊断为RS3PE同时明确诊断为MDS。患者以血象异常发病，其后开始出现多发性关节炎、手足背部可凹性水肿，血清C反应蛋白(CRP)及血沉(ESR)水平升高，血清类风湿因子和ANA阴性，予糖皮质激素治疗有效。

1 病例摘要

患者，男性，76岁，因“发现贫血、白细胞减低2年，关节肿痛7月”入住本院风湿免疫科。2019年初患者体检发现贫血、白细胞减低(WBC)，白细胞：3.95×109/L→3.02×109/L，血红蛋白(HGB)：131 g/L→98 g/L，血小板(PLT)正常。予口服利可君40 mg 每日3次，规律监测WBC最低1.98×109/L，HGB最低91 g/L。2020年6月开始出现关节肿胀疼痛，初局限于双侧膝关节，左侧为著，伴关节活动受限，逐渐发展至双侧踝关节、双侧腕关节、双手近端指间关节，对称分布，影响行走及持物。查ESR 103 mm/h，CRP：98 mg/L，抗核抗体谱: ANA 颗粒型1∶80，抗双链DNA抗体阴性，抗Scl-70抗体弱阳性。类风湿因子正常，类风湿关节炎自身抗体谱:APF、AKA、抗MCV、抗CCP抗体均为(-)。双手、双膝、胸腰椎X片可见关节退行性改变。考虑结缔组织病，服用泼尼松25 mg qd×14 d→20 mg×30 d→15 mg×20 d→12.5 mg，同时羟氯喹200 mg 每日2次、雷公藤20 mg每日3次治疗。治疗后患者关节肿痛症状缓解，活动不受限。复查ESR：8 mm/h，CRP：10 mg/L。2020年11月再次出现全身关节肿痛(泼尼松12.5 mg qd)，性质及范围同前，并出现双下肢凹陷性水肿，逐渐出现至全身浮肿。同期白蛋白(Alb)35～40 g/L，ESR 11～13 mm/h，CRP 34～80 mg/L，补体及免疫球蛋白未见明显异常。复查ANA(-)。调整泼尼松12.5 mg→30 mg×14 d→25 mg，效果欠佳，并出现腰背部疼痛，弯腰受限。2021年1月19日调整羟氯喹为艾拉莫德25 mg bid，为进一步诊治收入院。入院查体：双手掌指关节、近端指间关节肿胀、压痛，活动受限，未见关节畸形。全身可触及凹陷性水肿，以双下肢为著。心肺腹查体大致正常。入院检查：WBC 1.3～12.86×109/L,NEUT# 0.5～8.71×109/L,PLT 90～153×109/L, HGB 67～83 g/L。Alb 32～37 g/L, CRP：27.66～30.17 mg/L,ESR:7 mm/h。类风湿关节炎相关自身抗体谱(-)。抗核抗体谱(17项):抗Scl-70 弱阳性。水肿方面，予以心肾方面评估，完善24 h尿总蛋白定量: 0.10 g。NT-proBNP：826 pg/mL。BNP：225 ng/L。超声心动图：升主动脉增宽，主动脉瓣退行性变，中度主动脉瓣关闭不全。左心增大，轻-中度二尖瓣关闭不全，主肺动脉增宽，轻度肺高血压。EF：62%。双手放大相：双手及腕关节骨质疏松，伴OA可能。诊断考虑患者为血清阴性的类风湿关节炎，结合典型的双手可凹性水肿(图1)及关节表现，认为符合RS3PE(remitting symmetric seronegative synovitis with pitting edema)诊断。治疗:继续予泼尼松25 mg×2 w→20 mg×18 d→17.5 mg至今，同时艾拉莫得25 mg bid、羟氯喹0.2 g bid及利尿等治疗。患者关节肿痛明显好转。

图 1 患者双手弥漫性肿胀

针对患者WBC减低及贫血，完善相关筛查。网织红细胞分析:RET% 2.77%,CHr 25.5 pg,RET# 100.10×109/L。铁4项、VB12、叶酸未见异常。肿瘤标记物(AFP+CA15-3+CA19-9+CEA+CA125+CA242+CA72-4+NSE+Cyfra21-1+SCCAg)未见升高。血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳(-)，尿免疫固定电泳3项:F-κ阳性(+)。2021年1月26日骨髓涂片+活检大致正常。2月20日复查骨穿：增生活跃，粒∶红=2.5∶1，粒系原始粒细胞比例增高，占7.75%，可见原始细胞“簇”现象，早幼及中幼粒细胞比例亦增高，杆状核粒细胞比例减低，部分粒细胞胞浆颗粒减少，红系中晚幼红细胞比例稍高，红细胞大小不等，部分形态不规则，中心淡染区扩大，巨核细胞不少，易见多圆巨核细胞(图2)。诊断考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多。骨髓流式免疫分型提示：P2为异常细胞，占样本中非红细胞的比例为13.7%，主要表达CD117、CD34、CD58、 CD13、CD38、HLA-DR, 免疫表型为异常早期髓系细胞。

图 2 患者骨髓涂片，提示骨髓病态造血，可见多圆巨核细胞

染色体核型：46,XY。Fish未检测到5q-、7q-、+8、20q-、P53。NGS测序：可见STATG2、SRSF2、IDH2、ASXL1突变。考虑患者符合骨髓异常增生综合征(RAEB-1、STATG2、SRSF2、IDH2、ASXL1突变阳性，IPSS-R 5.5分 高危组)的诊断，进一步转诊至血液科接受MDS治疗。

2 讨论

患者为老年男性，慢性病程，进行性加重。临床表现为血两系减少、全身多关节肿痛、水肿，ESR及CRP明显升高，血清类风湿因子、抗核抗体阴性，在予中等剂量泼尼松治疗后，关节肿痛症状改善，ESR和CRP也同期下降。激素减量过程中再发关节肿痛，伴有全身浮肿。既往有淋巴结结核病史，经过规律抗结核治疗。入院后辅助检查提示骨髓原始细胞升高，有病态造血，检测到典型基因突变如IDH2、ASXL1等。对患者的诊断考虑为RS3PE伴骨髓增生异常综合征。

McCarty等[1]于1985年首次报道了10例RS3PE综合征病例，其后对于该综合征的病例报道逐渐增加。该疾病以手部和踝关节对称性滑膜炎为特征，伴有凹陷性水肿，急性期反应物升高，类风湿因子阴性，被认为是一种独特的临床综合征，对糖皮质激素反应良好，预后良好。

RS3PE的发病机制目前仍不明确，Arima等[2]研究表明，VEGF升高可以促进滑膜血管增生(滑膜炎)和血管通透性增加(皮下水肿)，提示RS3PE综合征可归类于一种VEGF相关性疾病。Yao等[3]认为高水平的炎性细胞因子是导致RS3PE综合征活动性滑膜炎的原因。同时，也有文献报道，该疾病与病毒感染有一定相关性，如细小病毒[4]等。而目前多有国内外报道认为，RS3PE患者常同时存在恶性肿瘤，其恶性肿瘤患病率为16%～30%[5-6]，为副肿瘤综合征表现之一。与该疾病相关的实体肿瘤包括胃肠道、前列腺、肺、卵巢、前列腺、膀胱和子宫内膜相关肿瘤，血液系统恶性肿瘤则包括非霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征等[6]。田真等[7]报道的50例RS3PE患者有10例(20%)合并肿瘤，但无一例为血液系统肿瘤。本中心郑文洁等[8]报道的8例患者中，有3例症状反复，分别在RS3PE确诊后第6、7和36个月后确诊为非霍奇金淋巴瘤。Karmacharya等[5]在一项331例患者的荟萃分析中，有18例患者伴发血液系统肿瘤，其中包括4例骨髓增生异常综合征患者。

MDS是一个克隆演变过程，可能是源自单个转化的造血祖细胞。研究提示该起始细胞获得了多个突变，导致异型增生和无效造血[9]。Allampallam等[10]研究表明，VEGF不仅促进髓质新生血管的形成，而且促进原始细胞克隆扩增和无效造血。Calado等[11]研究报道了MDS患者血清炎性细胞因子水平的升高。MDS可能通过诱导炎性细胞因子引发免疫异常，导致RS3PE综合征的发生[12]。小剂量糖皮质激素疗法(泼尼松 10～20 mg/d)，通过调节这些细胞因子而使得患者症状得到明显的改善。Karmacharya等[5]研究指出，伴发肿瘤的RS3PE患者对激素治疗反应并不好，并且疾病容易复发。本例患者同样在激素减量过程中出现症状反复。基因突变，患者有SRSF2、IDH2、ASXL1突变，其中异柠檬酸脱氢酶(IDH1和IDH2)癌基因突变，可导致DNA高甲基化和基因改变，和患者不良预后相关，具有ASXL1突变的MDS患者总生存率降低，且进展到急性白血病的时间更短[13]。对该类高龄患者，IPSS-R分层为高危组，中位生存期大约1.6年，后续可考虑采取低强度治疗，如去甲基药物阿扎胞苷或是IDH2抑制剂，如enasidenib等[14]。RS3PE患者并发MDS的病例相对极少，目前国内外报道例数不超过10例。该患者在发现血象异常时并未完善骨髓检查，且入院后初次行骨髓涂片+骨髓活检时并未查找到血液系统肿瘤相关证据，若对该疾病认识不足，可能会误诊为血清阴性类风湿关节炎并血液系统受累可能。但笔者在重复骨髓检查后很快明确该患者并发骨髓增生异常综合征，同时考虑到该患者有效治疗激素量相对较高，也符合既往文献报道。

总而言之，对于RS3PE的发病机制及与血液系统疾患的关系，目前仍是缺乏认识。尤其是对于并发MDS疾病的RS3PE患者，国内外的研究样本量较小，观察时间短，需要后续多中心、大样本量的研究进一步明确。临床上对激素治疗反应欠佳或反复发作的RS3PE患者，应该注意有无继发于其他疾病，如恶性肿瘤可能。对该类罕见病患者，需要积极通过必要的辅助检查以获得更多的诊断信息，做到早诊断，早治疗，以改善患者预后。